脊髓性肌肉萎縮症(SMA)的基因治療

這次在婦產科年會負責主持題目為 ”脊髓性肌肉萎縮症(SMA)的基因治療” 的演講,覺得其中有不少重要且需要注意的訊息,在這裡分享給大家。

脊髓性肌肉萎縮症因為不算少見,目前是產前基因篩檢做得最多的一種,相信不少懷孕媽媽都有做過這檢查,若是正常,一般就說胎兒沒問題。

但實際上不完全是這樣 ; 因為檢查技術及胎兒自己會有突變的關係,高達12%的機會會漏掉患有這疾病的胎兒,最保險的做法,就是生下來後,再做一次檢查。

如果真的查到懷孕中的胎兒有異常,該怎麼辦 ? 可能很多人第一個想到的是中止懷孕 –實際上,就如這次演講所報告的,目前已經有基因治療,可以讓患這病的小朋友恢復到幾乎正常,所以最佳的做法是,告訴懷孕媽媽有這基因治療這選項可以選擇,不是只有中止懷孕而已 。

脊髓性肌肉萎縮症用基因治療,要越早效果越好,其實很多基因疾病都是這樣 ; 所以早點做基因檢測,發現問題,及早矯正,可以讓疾病的影響降到最低。

重點來了,注射一次的費用是六千六百萬台幣 (眼睛睜很大,對不對?),不過,之後會有健保給付,而且終生打一次就好。

其實應該要感謝這些藥廠的研發,基因治療算是精準醫療的極致技術,相信以後會有越來越多的基因異常可以用這方式治療。

主講人簡穎秀醫師及另一位主持人林炫沛教授都是罕病頂尖專家 ; 這次會議有個小插曲,主講人有事不能來,用預錄的方式播出,我的工作,就是幫忙回答聽眾的問題,所以我事前還做足了功課,將這題目徹底研究好幾遍。

基因體序列資料庫建置及分析探勘系統

剛剛將有相當難度的 “基因體序列資料庫建置及分析探勘系統” 程式寫好。

透過這新建立的系,可以將我過去分析眾多基因體序列資料結構化,接下來就可以進一步將這些資料,用統計、資料探勘或是人工智慧的方式進一步分析,找出更多未知的疾病基因。

說有難度的原因是基因體資料實在太大 ; 若是用一般的指令,我電腦512g的 記憶體容量一下子就耗盡,不然就是慢到幾個禮拜才能跑完。不過這幾天在極度燒腦狀態下發展出一堆新的處理模式,解決了這些問題,並將分析時間控制在合理範圍內。例如我測試這程式將156個個案的whole exome sequencing,每個案例包含數千萬個正常及異常基因點,排好為表格,然後跑70萬次Chi-square檢定,整個過程,約四小時可完成。

我習慣自己寫程式分析資料,因為這樣可以掌握細節,有需要隨時可修正程式碼以改進分析效果。之前我臉書上分享的基因案例分析都是用自己的程式分析的。另外還有一套 “基因體人工智慧分析系統”,雖然還沒放到臨床上使用,它產生的數據,倒也讓我及同伴寫了六篇5分以上的論文。

下一步要發展什麼 ? 應該就是AI multi-omics及系統醫學了。

人生病其實都有跡可循,特別是特定疾病傾向或是初期疾病,可以由身體複雜龐大的數據中,看到線索,特別是基因體資訊,所以分析這些資料,讓我們有機會在疾病爆發之前就先辦認並將之阻斷,避免大病,這是我積極發展基因體醫學的原因。

腦性麻痺可能合併有先天異常

最近幫一位小朋友做全基因分析,他原來的診斷是腦性麻痺,不過一位兒科醫師覺得,小朋友是不是還有潛在的先天異常,需要進一步確認。

如果有其他先天異常沒發現的話,可能會錯失及早矯正的時機,就目前的技術而言,全基因檢測是一個值得考慮的檢查。

過去我幫幾位診斷腦性麻痺的小朋友分析的經驗發現,腦性麻痺的兒童中,可能有一部分人的確合併有先天異常,特別是基因異常。

之前一位腦性麻痺的小弟弟的媽媽也擔心他的小孩有潛在的先天異常,因為要生下一胎,所以請我幫忙檢測。全基因檢測的結果發現,這位小朋友有SOX9基因的異常,這基因與胚胎發育有關,會造成多發性病變,其中一個會造成骨骼發育異常,特別是手腳趾長度,仔細檢查後,果然發現小朋友腳趾第二-三節較其他指頭短,這是這基因異常的一個特徵,但很難發現,這小朋友還有其他問題,包括喉頭軟化無法呼吸、漏斗胸等。

基因的異常可能會造成多種看似不相關的身體異常 ; 反之,當將基因問題找出後,這些看似不相關的變化,就能連貫合理解釋。

回到現在這位小朋友,他的基因檢測沒看到特別的基因問題,但因為做的是外顯子(whole exome sequencing,WES),大約15%的基因變化會測不到,應該不是基因的問題造成 ; 一個方式是進一步做更完整的全基因定序(whole genome sequencing,WGS)確認。

找出真正的病因很重要,因為這樣才能掌握疾病的特性,有正確的方向,在醫學可知的範圍內做到最好的照顧,幫助腦性麻痺的小朋友體驗他的人生。

精確檢測亞臨床病症的原因

每個人都有自己獨特的體質感受,有些是較模糊的不適,但可能一般的檢查都正常,很難找到原因。  

這情況可以歸類為亞臨床病症,也就是 ”不算病的病”,代表身體可能出現輕微的變化,不過拜現在基因分子檢測技術進步之賜,有機會可以將這些問題的原因找出來,甚至找到解決方法,或是確認這亞臨床病症的可能影響。

陳先生(化名)是美國華僑,一個化學資訊工程師,因為嗜睡、肌肉無力及容易落髮等問題來找我們幫忙,希望由基因的層面來了解自己的身體,並確定是否有潛在的問題,他外表看來相當正常,為此做過不少檢查,不過結果都說正常。

我們透過全基因檢測將他身上重要異常全部列出(圖),特別的是,有兩個與維他命代謝有關異常基因帶原 : BTD及MMACHC基因 ; 前者會造成生物素(biotin,維他命B7)代謝異常,這基因異常除了造成疲倦之外,還有個特點 : 容易落髮。後者與維他命B12代謝及肌肉功能減退有關,雙重帶原會造成homocysteine (一種胺基酸)代謝酵素遺傳疾病。

提到這基因,陳先生忽然想到,他曾做過檢測,發現homocysteine較高,那時不知原因,但補充維他命B12 身體情況會改善,這現象正好驗證了他基因的變化。

這兩個都是隱性疾病,僅帶原基因不會造成疾病,但我們的經驗,有時會造成輕微症狀。

另外有個MYH2基因變異,會造成肌肉無力,這基因可能有影響,但推論影響應該不大。

透過全基因檢測,看到陳先生獨特的體質及問題所在,好在沒有大問題,我們建議他可以補充維他命B7及B12 以彌補先天的不足。