基因 – 預防或治療疾病的關鍵

疾病及身體特性的關鍵就藏在自己的基因中,要精確預防或治療疾病,就先檢查自己基因 ; 利用最完整的全基因檢測,一次檢查及分析所有基因,系統性精確有效規劃最適合自己的醫療。

我們這裡有最完整詳盡的分析技術,累積最多的分析經驗,細節及大量各類案例可以參見這個部落格。

諮詢專線:(02)2875-7826轉324或325 (台北榮總細胞遺傳檢驗室)

X染色體脆折症基因灰色地帶會不會有影響 ?

應該很多懷孕媽媽都做過自己的X染色體脆折症基因檢測,這裡我想講一個常見,但很少被提及的重要細節。

在台灣,這是僅次於唐氏症,第二常影響智力的基因疾病,在聽報告時,大家可能只注意結果正常或不正常(準突變或突變),不過在這之間,還存有一個灰色地帶(gray zone allele)或中間型的分類,若沒有特別說明的話,它一般會被歸類於正常範圍。

今天要講的就是灰色地帶,它發生率蠻高的,約100個人有1 – 5個人會有這情況,最近基因遺傳醫師都開始在注意它,為它可能會有負面影響,需要注意。

X染色體脆折症是因為序列中有太多的 ‘CGG’重複片段,長得像這樣 :

…CGGCGGCGGAGGCGGCGGCGGCGGCGGAGGCGG…

大家可以注意其中有幾個 “AGG” 穿插在中間  -這是個重要關鍵,先賣個關子。

‘CGG’重複次數45次以下時算正常,大於55次以上時就算不正常(準突變) ; 灰色地帶的定義是重複片段在45到54次之間。

這X染色體脆折症基因(FMR1)有個麻煩的特性 : CGG 重複片段長時,到下一代會增生變更長,讓下一胎有較嚴重的疾病 ; 灰色地帶也會讓CGG 重複片段增長,機會是0.8 – 3%。

不過有個重要因素,會決定 CGG 重複片段是否會增長 : 就是 AGG的數目 ;

AGG數目越多,CGG就越不會增長,對下一代的影響就越小。

一般而言,若是CGG 重複片段59次以下,AGG數目在2 次 以上,就沒問題。

建議在看報告時,可以問清楚。

基因諮詢門診發展路徑

預防重於治療、疾病早期偵測治療 – 這應該是維持健康最關鍵的兩件事 ; 務必在早期就積極矯正或阻斷疾病,千萬不要等到中重度才開始,因為身心靈犧牲太大。

這正是我目前正在積極推動的目標。

如何做到呢 ? 最基礎重要的關鍵,就是基因密碼,因為它會決定身體特性及疾病傾向。

目前我的作法,就是將所有基因的序列都打開來檢查。目前醫療基因資料庫其實已經累積大量的資訊,經過比對之後,就會看到各個基因變化需要注意的地方,這些都是前人累積珍貴的經驗。

但是這樣還不夠,因為資料庫增加的速度太快,而且全部基因的資訊太多,只經過一次說明,顯然做的太少,最好的做法,就是將這些基因資料永續管理,不斷更新比對,讓每個受檢者,終身都能到收到對自己健康最有利最新的資訊。

如果知道自己身體的弱點,就要好好注意,預防疾病。如果真的發生疾病,身體,特別是血液中,一些分子就會生變動,這可以透過抽血分析這些分子而得知,這讓我們有機會做到早期偵測疾病,或是個人化精準預防醫療,也就是我說的前端醫療。

這些分子,連同生理整體但細微的變化,可能就是生病的前兆,不過一般人因為醫學知識不足,常常會忽略這些訊息或線索,錯失早期調整、預防或治療的機會。最好的做法是,就是建立一個健康資訊分析系統,收集分析這些訊息,當發現有異常時,主動發出建議,來醫院進一步檢查,這種系統醫學的做法,將讓醫療及健康照護更主動有效。

最近在規劃台北榮總的基因諮詢門診 ; 由目前的精準醫療,可以看到未來新型態系統醫學發展的巨大可能性,我們正不斷發展資訊運算技術,將這些可能性具體化。

對抗新冠肺炎新藥 : Molnupiravir

簡單介紹一下將要引進台灣,對抗新冠肺炎的神藥 : Molnupiravir

為何說它是神藥 ? Molnupiravir口服就行,可將病人住院風險降低約一半, 而且沒有明顯副作用,價格僅是現在用的瑞德西韋的1/3。

這藥是如何消滅病毒的 ? 事實上,這藥不直接殺病毒,而是乘著病毒複製時,藥物讓病毒在不知情的情況下加入錯誤的基因密碼,當這些錯誤基因密碼數量累積到一定程度時,病毒自己就活不下去。

這方法叫 “lethal mutagenesis” (致死性突變),讓病毒走進 “error catastrophe” (錯誤災難),不禁讓人聯想到,治療卵巢癌的精準醫療神奇標靶藥PARP inhibitor也有異曲同工之妙。

還是要感謝藥廠,透過基因技術,將治療新冠肺炎藥物帶到精準醫療的境界。

基因體定序重分析的重要性

看起來明顯是基因異常造成的疾病,但是做基因檢測卻沒結果,該如何處裡 ?

答案是 : 一段時間之後,用最新的資料庫,再重新分析基因定序資料。

林小姐(化名)一直受到莫名腹痛的困擾,為此開了幾次刀,做了很多檢查,都找不到原因。後來發現,尿液及糞便中有紫質症的反應,但血液中沒有,在高度懷疑紫質症,但需要確認證據的情況下,做了全基因外顯子定序(WES),不過沒看到這疾病相關基因異常。

她後來來我這,討論的結果,因為WES會漏掉約15%的基因變異,所以決定再做一次最完整的全基因因定序(WGS)加上染色體晶片,這應該是目前可以做到第二完整的檢查 (最完整的是第三代定序,但是太貴要幾十萬)。

找到確定的病因很重要,因為這怪病,她必須常到醫院做檢查或開刀,像是無窮盡的循環,非常折磨人。

不巧的是,這次全基因定序(WGS)的結果也沒特別發現…

紫質症是與基因相當有關係的疾病,WGS會將所有基因變異全部列出,如果連WGS都沒看到致病基因,一個可能的情況,是基因的變異還屬於未知。  

這時需要重分析。

近年基因資料庫累積的速度相當快,我之前有些找不到原因的案例,一段時間之後,在用最新的資料庫比對,就找到致病基因。

所以做基因檢測,後續的重分析及說明更新分析資料相當重要 ; 秉持完整及永續服務的信念,我相當重視這步驟,為此寫了一個重分析程式系統,可以自動幫我完成這工作。

目前只好請林小姐再等我們進一步的消息了。

脊髓性肌肉萎縮症(SMA)的基因治療

這次在婦產科年會負責主持題目為 ”脊髓性肌肉萎縮症(SMA)的基因治療” 的演講,覺得其中有不少重要且需要注意的訊息,在這裡分享給大家。

脊髓性肌肉萎縮症因為不算少見,目前是產前基因篩檢做得最多的一種,相信不少懷孕媽媽都有做過這檢查,若是正常,一般就說胎兒沒問題。

但實際上不完全是這樣 ; 因為檢查技術及胎兒自己會有突變的關係,高達12%的機會會漏掉患有這疾病的胎兒,最保險的做法,就是生下來後,再做一次檢查。

如果真的查到懷孕中的胎兒有異常,該怎麼辦 ? 可能很多人第一個想到的是中止懷孕 –實際上,就如這次演講所報告的,目前已經有基因治療,可以讓患這病的小朋友恢復到幾乎正常,所以最佳的做法是,告訴懷孕媽媽有這基因治療這選項可以選擇,不是只有中止懷孕而已 。

脊髓性肌肉萎縮症用基因治療,要越早效果越好,其實很多基因疾病都是這樣 ; 所以早點做基因檢測,發現問題,及早矯正,可以讓疾病的影響降到最低。

重點來了,注射一次的費用是六千六百萬台幣 (眼睛睜很大,對不對?),不過,之後會有健保給付,而且終生打一次就好。

其實應該要感謝這些藥廠的研發,基因治療算是精準醫療的極致技術,相信以後會有越來越多的基因異常可以用這方式治療。

主講人簡穎秀醫師及另一位主持人林炫沛教授都是罕病頂尖專家 ; 這次會議有個小插曲,主講人有事不能來,用預錄的方式播出,我的工作,就是幫忙回答聽眾的問題,所以我事前還做足了功課,將這題目徹底研究好幾遍。

基因體序列資料庫建置及分析探勘系統

剛剛將有相當難度的 “基因體序列資料庫建置及分析探勘系統” 程式寫好。

透過這新建立的系,可以將我過去分析眾多基因體序列資料結構化,接下來就可以進一步將這些資料,用統計、資料探勘或是人工智慧的方式進一步分析,找出更多未知的疾病基因。

說有難度的原因是基因體資料實在太大 ; 若是用一般的指令,我電腦512g的 記憶體容量一下子就耗盡,不然就是慢到幾個禮拜才能跑完。不過這幾天在極度燒腦狀態下發展出一堆新的處理模式,解決了這些問題,並將分析時間控制在合理範圍內。例如我測試這程式將156個個案的whole exome sequencing,每個案例包含數千萬個正常及異常基因點,排好為表格,然後跑70萬次Chi-square檢定,整個過程,約四小時可完成。

我習慣自己寫程式分析資料,因為這樣可以掌握細節,有需要隨時可修正程式碼以改進分析效果。之前我臉書上分享的基因案例分析都是用自己的程式分析的。另外還有一套 “基因體人工智慧分析系統”,雖然還沒放到臨床上使用,它產生的數據,倒也讓我及同伴寫了六篇5分以上的論文。

下一步要發展什麼 ? 應該就是AI multi-omics及系統醫學了。

人生病其實都有跡可循,特別是特定疾病傾向或是初期疾病,可以由身體複雜龐大的數據中,看到線索,特別是基因體資訊,所以分析這些資料,讓我們有機會在疾病爆發之前就先辦認並將之阻斷,避免大病,這是我積極發展基因體醫學的原因。

腦性麻痺可能合併有先天異常

最近幫一位小朋友做全基因分析,他原來的診斷是腦性麻痺,不過一位兒科醫師覺得,小朋友是不是還有潛在的先天異常,需要進一步確認。

如果有其他先天異常沒發現的話,可能會錯失及早矯正的時機,就目前的技術而言,全基因檢測是一個值得考慮的檢查。

過去我幫幾位診斷腦性麻痺的小朋友分析的經驗發現,腦性麻痺的兒童中,可能有一部分人的確合併有先天異常,特別是基因異常。

之前一位腦性麻痺的小弟弟的媽媽也擔心他的小孩有潛在的先天異常,因為要生下一胎,所以請我幫忙檢測。全基因檢測的結果發現,這位小朋友有SOX9基因的異常,這基因與胚胎發育有關,會造成多發性病變,其中一個會造成骨骼發育異常,特別是手腳趾長度,仔細檢查後,果然發現小朋友腳趾第二-三節較其他指頭短,這是這基因異常的一個特徵,但很難發現,這小朋友還有其他問題,包括喉頭軟化無法呼吸、漏斗胸等。

基因的異常可能會造成多種看似不相關的身體異常 ; 反之,當將基因問題找出後,這些看似不相關的變化,就能連貫合理解釋。

回到現在這位小朋友,他的基因檢測沒看到特別的基因問題,但因為做的是外顯子(whole exome sequencing,WES),大約15%的基因變化會測不到,應該不是基因的問題造成 ; 一個方式是進一步做更完整的全基因定序(whole genome sequencing,WGS)確認。

找出真正的病因很重要,因為這樣才能掌握疾病的特性,有正確的方向,在醫學可知的範圍內做到最好的照顧,幫助腦性麻痺的小朋友體驗他的人生。

精確檢測亞臨床病症的原因

每個人都有自己獨特的體質感受,有些是較模糊的不適,但可能一般的檢查都正常,很難找到原因。  

這情況可以歸類為亞臨床病症,也就是 ”不算病的病”,代表身體可能出現輕微的變化,不過拜現在基因分子檢測技術進步之賜,有機會可以將這些問題的原因找出來,甚至找到解決方法,或是確認這亞臨床病症的可能影響。

陳先生(化名)是美國華僑,一個化學資訊工程師,因為嗜睡、肌肉無力及容易落髮等問題來找我們幫忙,希望由基因的層面來了解自己的身體,並確定是否有潛在的問題,他外表看來相當正常,為此做過不少檢查,不過結果都說正常。

我們透過全基因檢測將他身上重要異常全部列出(圖),特別的是,有兩個與維他命代謝有關異常基因帶原 : BTD及MMACHC基因 ; 前者會造成生物素(biotin,維他命B7)代謝異常,這基因異常除了造成疲倦之外,還有個特點 : 容易落髮。後者與維他命B12代謝及肌肉功能減退有關,雙重帶原會造成homocysteine (一種胺基酸)代謝酵素遺傳疾病。

提到這基因,陳先生忽然想到,他曾做過檢測,發現homocysteine較高,那時不知原因,但補充維他命B12 身體情況會改善,這現象正好驗證了他基因的變化。

這兩個都是隱性疾病,僅帶原基因不會造成疾病,但我們的經驗,有時會造成輕微症狀。

另外有個MYH2基因變異,會造成肌肉無力,這基因可能有影響,但推論影響應該不大。

透過全基因檢測,看到陳先生獨特的體質及問題所在,好在沒有大問題,我們建議他可以補充維他命B7及B12 以彌補先天的不足。

避免胎兒遺傳疾病的方法

日前接到一個血液染色體的急件,要我們趕緊幫忙確認一個剛出生寶寶的性別。

這個寶寶出生時發現外生殖器異常,即使兒科醫師也無法判定是男生或女生。 這情況馬上引發一連串的問題 : 到底寶寶生了什麼病 ? 還會有什麼異常及影響 ? 連出生證明都沒法寫。

我想最焦慮傷心的應該是父母親。

後來染色體報告出來了,是個女寶寶(46,XX)。同時,一系列的檢查顯示這寶寶得的是一種叫 ”先天性腎上腺增生” 的疾病,這是一種基因異常引起的隱性遺傳疾病,由於基因異常造成參與合成腎上腺皮質激素的酵素缺乏,可能會導致一些生長代謝,或是外生殖器的異常,就像這女寶寶有男性生殖器的外觀。

後來婦幼聯合會議討論到這案例,除了日後的治療之外,大家關心的重點,就是如何避免,或是在產前早期認出這問題,因為可以在懷孕中使用藥物,有機會減低胎兒疾病影響程度。

但實際上,懷孕中要做到早期辨認很難,因為常常無跡可尋,沒有家族病史,這媽媽之前產檢都正常,直到35周時超音波才看到寶寶外陰部有腫大(圖),但是這微弱的證據力也很難就直接能說是先天性腎上腺增生。

事實上,其他的人類基因遺傳疾病還有一萬多種,先天性腎上腺增生只是一個例子。

如何避免類似的情況 ? 我的建議是,最穩當有效的方法是,夫妻在懷孕前做全基因檢測配對,如果配對到將來胎兒有可能發生遺傳疾病時,抽羊水檢查確認有無基因異常即可。