基因體序列資料庫建置及分析探勘系統

剛剛將有相當難度的 “基因體序列資料庫建置及分析探勘系統” 程式寫好。

透過這新建立的系,可以將我過去分析眾多基因體序列資料結構化,接下來就可以進一步將這些資料,用統計、資料探勘或是人工智慧的方式進一步分析,找出更多未知的疾病基因。

說有難度的原因是基因體資料實在太大 ; 若是用一般的指令,我電腦512g的 記憶體容量一下子就耗盡,不然就是慢到幾個禮拜才能跑完。不過這幾天在極度燒腦狀態下發展出一堆新的處理模式,解決了這些問題,並將分析時間控制在合理範圍內。例如我測試這程式將156個個案的whole exome sequencing,每個案例包含數千萬個正常及異常基因點,排好為表格,然後跑70萬次Chi-square檢定,整個過程,約四小時可完成。

我習慣自己寫程式分析資料,因為這樣可以掌握細節,有需要隨時可修正程式碼以改進分析效果。之前我臉書上分享的基因案例分析都是用自己的程式分析的。另外還有一套 “基因體人工智慧分析系統”,雖然還沒放到臨床上使用,它產生的數據,倒也讓我及同伴寫了六篇5分以上的論文。

下一步要發展什麼 ? 應該就是AI multi-omics及系統醫學了。

人生病其實都有跡可循,特別是特定疾病傾向或是初期疾病,可以由身體複雜龐大的數據中,看到線索,特別是基因體資訊,所以分析這些資料,讓我們有機會在疾病爆發之前就先辦認並將之阻斷,避免大病,這是我積極發展基因體醫學的原因。

精確檢測亞臨床病症的原因

每個人都有自己獨特的體質感受,有些是較模糊的不適,但可能一般的檢查都正常,很難找到原因。  

這情況可以歸類為亞臨床病症,也就是 ”不算病的病”,代表身體可能出現輕微的變化,不過拜現在基因分子檢測技術進步之賜,有機會可以將這些問題的原因找出來,甚至找到解決方法,或是確認這亞臨床病症的可能影響。

陳先生(化名)是美國華僑,一個化學資訊工程師,因為嗜睡、肌肉無力及容易落髮等問題來找我們幫忙,希望由基因的層面來了解自己的身體,並確定是否有潛在的問題,他外表看來相當正常,為此做過不少檢查,不過結果都說正常。

我們透過全基因檢測將他身上重要異常全部列出(圖),特別的是,有兩個與維他命代謝有關異常基因帶原 : BTD及MMACHC基因 ; 前者會造成生物素(biotin,維他命B7)代謝異常,這基因異常除了造成疲倦之外,還有個特點 : 容易落髮。後者與維他命B12代謝及肌肉功能減退有關,雙重帶原會造成homocysteine (一種胺基酸)代謝酵素遺傳疾病。

提到這基因,陳先生忽然想到,他曾做過檢測,發現homocysteine較高,那時不知原因,但補充維他命B12 身體情況會改善,這現象正好驗證了他基因的變化。

這兩個都是隱性疾病,僅帶原基因不會造成疾病,但我們的經驗,有時會造成輕微症狀。

另外有個MYH2基因變異,會造成肌肉無力,這基因可能有影響,但推論影響應該不大。

透過全基因檢測,看到陳先生獨特的體質及問題所在,好在沒有大問題,我們建議他可以補充維他命B7及B12 以彌補先天的不足。

精準預防醫學與慢性發炎狀態

林小姐(化名)近來飽受全身關節疼痛的的不適,她為此作了很多檢查,包括核磁共振,但都正常,僅抽血發現類風溼性關節炎因子輕微高於正常,但關節外觀上看來無變化,醫師告訴她應該沒事。

不過疼痛真的存在,為了怕有潛在問題,及更進一步了解自己的身體,她來我這作全基因檢測。

全基因檢測的報告出來後,下一步的工作是將她所有重要異常基因,與她的身體症狀、情緒心理狀態,及生活習慣進一步比對。

林小姐的症狀是在停經後變得明顯,似乎停經的情緒改變誘發了她的關節疼痛。

她的全基因檢測顯示,有好幾個免疫基因的變異(藍箭頭),代表她的免疫系統失衡,這可以由類風溼性關節炎因子輕微高於正常,及關節疼痛的症狀看出。

我告訴她這算是慢性發炎狀態。

慢性發炎狀態算是亞臨床異常,也就是,身體有輕微變化,但不到正式疾病的程度。

雖然不算疾病,作為一個基因及精準預防醫學的醫師,我相當重視慢性發炎狀態。

慢性發炎狀態是許多成人疾病的前驅,包括癌症、動脈硬化、失智或是自體免疫疾病,改善這種情況,可以避免許多疾病。

她問到,可不可以補充賀爾蒙治療 ? 我告訴她不適合,因為她有CCDC170基因變異 (紅箭頭),這會造成乳癌體質。

有了基因體資訊,我們有機會做到精準預防醫學,以及需要避免的醫療處置。

Lynch症候群(2) -年輕人的癌症

林女士(化名) 的先生才因為大腸癌過世…

她的大兒子不久前,身體也出了一些問題 ; 一開始是只是腹痛及拉肚子,但一直查不出原因,拖了一段時間之後,才發現竟然也是大腸癌,但已經太晚… 大兒子在僅僅21歲的時候,也過世了。

她帶著二兒子來我這裡檢查基因,她說,這是最後一個親人,不能再失去這唯一的小孩。

看著這對母子,原來一家四口,發生這變故,只剩下眼前兩人,聽來相當令人心酸,一定要好好幫助她們。

造成這家族性大腸癌 最有可能的原因,是我之前提到的Lynch症候群。這是一群負責修復基因的異常造成,但是因為先生及大兒子已經過世,無從證實,我只能檢查二兒子。

我私下希望二兒子的基因是正常的,不過分析一定要客觀,不能參雜個人喜好因素。

後來全基因檢測的報告出來了,結論是 : 大致正常。 

為何結論聽來有些保守呢 ? 這是因為我檢查的原則是盡可能完整不遺漏,在分析程式設計時,會並用多個variant calling algorithms串聯結果,所以一些QC較差,可能是假訊號的基因變異,也會出現在報告中。在二兒子的基因中,不巧就有一個與Lynch症候群有關的MSH2基因變異,由IGV的圖看來,只出現一個變化,我自己是推測這一個點應該是程式誤判,但為求慎重起見,我再送去做Sanger定序確認。

當然大兒子早點發現病因,結局應該會更好,只是21歲的年齡,讓人很難想到會有大腸癌。不過,做基因檢測的好處就是能提供方向 ; 如果事前先知道有Lynch症候群的基因,有腹部不適的症狀,就應該將大腸及其他腸胃道癌症納入檢查範圍,另外,體檢的時間應提早進行,以期早期治療。

有失智基因APOE 基因異常的人不算少

最近發現有APOE 基因異常的人還不少,我自己檢查過的人中,約15%有這情況。

看到有這基因異常,我都會再問一下膽固醇的情況,結果十之八九,年輕時膽固醇就過高。

這基因異常的特性,除了造成膽固醇高外,最大的問題,是與失智有關。

大部分都是rs429358這個位置單一變化(C;T)。研究顯示,這情況下,失智的機會變3倍,心臟病的機會是1.4倍,如果是雙重變化(C;C),失智的機會是12倍。

但好消息是,好好控制膽固醇,失智的機會就會降低。

在臨床上的重要性是,先天膽固醇高的原因很多,如果是APOE基因異常引起的,就要更注意,因為這可以精準預防未來的失智。 但高達15%人有這情況,不免令人擔心,不少人可能在不知情的情況,錯失了預防的良機。

台灣精準醫療計畫

報告大家一個好消息 –免費的基因檢測

這就是台灣精準醫療計畫 (TPMI)。

做這基因檢測有何用處呢 ? 現在生病的原因,或是未來可能會罹患的疾病,或是適合用哪種藥物,要不要調整劑量,答案常在自己的基因中。所以基因測的目的是提供精確的治療,或預防疾病方向。

現在醫療的趨勢,是依據由基因決定的體質來選擇最適合自己的治療方式,也就是個人化醫療,避免無效醫療或不必要的副作用,不再是過去一視同仁的制式治療。

這計畫是挑選近七十萬個的重要基因變異點進行定序分析,這些基因主要是華人常見疾病,例如癌症,或是藥物代謝基因有關,算是全面型的基因檢測,檢測結果不只可以看到自己的基因體質,這資料也對了解台灣本土基因變異特殊性有相當大的幫助。

與我常做的全基因外顯子檢測(WES)或全基因檢測(WGS)有何差別呢 ?

台灣精準醫療計畫相當於精簡型的全基因檢測。我這裡已經分析幾百個TPMI案例,實際了解其中的基因檢測內容後發現,TPM雖然較精簡,但也包含一些全基因外顯子檢測(WES)沒檢查到的地方,兩者其實有互補的作用。不論是全基因檢測或是TPMI,這些基因資料一輩子都用得到。

我這裡分析程式都已經設定完成,如果在台北榮總參加檢測,我就可以由原始數據進行深度分析,並完整詳細解釋其中基因變異需要注意的事項。

歡迎興趣了解自己的人來參加這檢測計畫。

癌症精準預防醫學

在病房走廊,看到瘦弱的王小姐撐著點滴架及一堆管路,吃力的繞著走廊步行,希望快點恢復健康,心酸的情緒不自覺的浮現 ; 當癌症到末期才處裡時,為了救命,要犧牲很多器官。

王小姐是個導遊,在45歲時,意外發現是卵巢癌末期併發轉移,後來做基因檢測,發現是BRCA1基因異常,她就開始加上標靶藥物,效果不錯。 

不過基因檢測不僅是選標靶藥而已,最重要的功能,是精準預防醫學 : 在尚未發病或疾病早期時,根據基因變異的特性,超前部署,安排預防對策。

她的BRCA1基因異常是先天就有的,它容易造成卵巢、乳房及胰臟的癌症 ; 她若在幾年前沒發病時,就做了基因檢測,先發現這基因異常,我們就會安排較嚴謹、個人化的檢查,例如,每六個月的超音波,如果發現有卵巢腫瘤、或是腫瘤有變化,就縮短檢查間隔加強追蹤,或是安排適當的醫療處置,這樣,就有機會避免發展成末期癌症。

一般人不知道自己健康的弱點,也不會想到要檢查特別需要注意的地方。

如果事先了解自己的基因,知道危險所在,就有機會做到精準預防。

乳癌與PMS2基因異常

24歲的李小姐的母親是乳癌患者,為此她幫自己做了基因檢測,報告顯示有PMS2基因變異。

忐忑不安的李小姐拿報告來我這裡,問我該如何是好…

因為外面做的基因檢測良莠不齊,我第一步會先透過資料庫,查這基因變異點的”證據力”,也就是可信程度。

提出這PMS2基因變異 -NM_000535.7(PMS2):c.746_753del (p.Asp249fs)的報告只有一個,屬於致病性變異(pathogenic),雖然是證據力較弱,但我評估,這PMS2基因變異仍須特別注意。

下一步就是安排檢查 ; 這變異會造成基因修復異常,也就是Lynch syndrome,主要造成大腸癌,其他如生殖道、乳房都是需要檢查的地方。

後來乳房超音波報告出來了 : 發現有個一公分的病灶,懷疑是惡性腫瘤(category 4) ; 其實,我看到這報告,也是嚇了一跳,不知道如何向她解釋。

為了完整治療療程,我請一位乳房醫學專家幫忙,慶幸的是,後來切片報告是良性變化,鬆了一口氣。

目前乳癌有年輕化趨勢,乳癌有相當部分是屬於基因遺傳性的 ; 一般而言,乳癌越年輕發病,基因佔的因素越大。最有名的是BRCA基因,就如我上篇寫的故事。 

早點做基因檢測是好的,因為有警訊,才會更有心去預防及經營身體健康。

我們的目標是預防,或是早期發現及處裡,只要是癌症,早期處裡的效果都很好。

如何預防或減少乳癌呢 ?

1. 保持體重

2. 多運動

3. 多吃青菜水果,避免喝太多酒

4. 不抽菸

5. 餵母乳

6. 避免用避孕藥

7. 避免使用賀爾蒙製劑

8. 使用藥物

有個病人告訴我,她覺得乳癌是”情緒”的疾病,我相當認同,情緒壓力與癌症有很大的關係 ; 預防癌症,要做好壓力及情緒調整,有困難不妨找醫師幫忙。  

以上,對於帶有乳癌基因變異的人,特別重要。

其他就是定期檢查,這部分讓我們來幫忙安排就好了。

遺傳性乳癌基因 -BRCA2

20歲的林小妹妹來做全基因檢測 –因為媽媽在50歲時罹患乳癌,查出是BRCA2基因變異,擔心會遺傳給女兒。

結果出來了 : 林小妹妹身上確定有與媽媽一樣的BRCA2基因變異

BRCA基因(BRCA1,BRCA2)可能是大家最熟悉的基因。演員安潔莉娜裘莉家族中有不少人因為有BRCA1基因異常罹患乳癌,她做了基因檢測,確定自己也有BRCA1基因異常後,毅然接受手術,將乳房及卵巢都切除,預防未來可能的癌症發生。

是不是要做這種預防性手術,看法因人而異,不過近年已經有許多效果優異的標靶藥,可以有效控制因BRCA基因異常引起的癌症,也許安潔莉娜裘莉知道這事後,會改變她當初的決定。

有BRCA2基因變異,一輩子約有一半機會會有乳癌,這機會不算低,不過也代表約有一半的人不會發病 ; 不會罹癌的原因,包括身上是否有其他癌症基因,及後天因素包括生活習慣、飲食及心理等,這些是精準預防乳癌要注意及調整的重點。

目前做全基因檢測,檢查全部兩萬多的基因的費用,與單查BRCA1/BRCA2兩個基因費用差不多,我們當然是建議做全基因檢測,這樣我可以整體評估林小妹妹的狀況。由全基因檢測的結果看來,妹妹的其他基因沒特別問題,相信她是不會發病的50%那一群。

不過她有GHRL基因變異,容易有過度飲食的傾向,站在精準預防乳癌的角度,飲酒、高脂肪及含荷爾蒙的食物要避免。

當然,需要定期追蹤。目的是早期發現及處裡,效果極佳。早點做基因檢查是好事,因為一般人不會想到在20歲時就去檢查乳房,常常發現時已經是晚期,治療效果已經差很多。此外,BRCA基因會引起其他部位的癌症,包括卵巢及胰臟等,都是檢查重點。

我們也發現她有聽障基因GJB2的帶原,這基因在台灣帶原率很高,建議她未來的先生要檢查,或是她懷孕時再確認胎兒是否有異常。

林小妹妹您不用擔心,往後的健康照護,我們會幫您安排及注意。

許多癌症是被誘發出來的

陳昇得到口腔癌,達叔是肝癌。

癌症可以更有效的預防嗎 ?

實際上,許多癌症是被誘發出來的,先有癌症體質,再加上環境因素造成。

口腔癌常是因抽菸喝酒嚼檳榔誘發的。

有人可能會問,許多人一輩子抽菸喝酒嚼檳榔都沒事,差別在哪裡 ? 癌症體質如何檢查 ?

答案是基因,例如口腔癌與TP53、MSH等先天基因異常有關。

其實,每天都有許多DNA突變發生,正常情況下,細胞會自行修復這些突變 ;但有些人身上有先天癌症基因,造成修復能力會下降,再加上抽菸喝酒嚼檳榔這些致癌物,增加突變機會,身體修復不及,特別是發生在調控細胞生長的基因突變,讓細胞生長失去控制,癌症就形成了。

現在,可以利用精準預防醫療技術 : 先完整檢查基因,了解自己的弱點,做好個人化健康規畫,如果發現有先天癌症基因的人,就需要嚴格避免菸酒檳榔這些致癌物,並將好發癌症部位做為體檢重點。

就像導航一樣,事先知道自己的弱點在哪裡,有防範的方向,遵守必要的原則,可以更精準地避開癌症等常見疾病。