額外補充營養品提升健康 ? 小心吃錯更傷身 !

林先生(化名)是個藥師,因為身體幾個不明原因的不適,來我這裡,希望由基因的角度來看他的身體問題。

我發現他有個APOE基因的異常,這基因異常蠻常見的 ; 我自己的資料庫中,有13%的人有這變化,會造成年輕時膽固醇就高,及增加老年時失智的風險。

失智沒有效的藥可用,只能加強預防 ; 不過好消息是,好好控制膽固醇,失智的風險就會降低,這是精準預防醫療的一個例子 : 有 APOE基因的異常的人,要提早加強控制膽固醇,預防失智。

好在他早就發現自己膽固醇高,已經在吃藥控中。

不過,接下來要說的,才是本文重點。

林先生說他有在補充”鋅”,鋅是讓細胞正常作用的重要營養元素,應該很多人都有在吃。

這裡我就要幫忙指點他一下,因為很多研究都發現,鋅會干擾APOE基因的作用,加速失智症的機會。

意思是,有APOE基因的異常的人,就不適合額外補充鋅,免得雪上加霜,讓自己更容易得失智症。

因為林先生是藥師的關係,當下給他看了相關研究論文,他愣了一下,沒想到會有這種事。

了解自己獨特的身體特性,精準掌握健康方向

精準醫療的應用、現況及未來發展

感謝遠見雜誌專欄作家張玉櫻小姐的專訪,讓我有機會將精準醫療的應用、現況及未來發展,做一個清楚扼要的介紹。

因為最適合的醫療關鍵方向訊息常常藏在基因之中,所以以 “精準-預防-個人化” 醫療為中心的基因體醫學,會逐漸改變醫療的模式 ; 將來醫生開藥,或是病患選擇醫療方式時,都會同步參考基因資料,再找出最適合自己體質的決定。

關心健康的人,值得花些時間了解 精準醫療的力量 :

https://www.gvm.com.tw/article/85731?fbclid=IwAR2JllgnU-hc6OGIMH8QgAuI-y0VnleX9g6dMrBeCU1BIil8KLum4vNg5Eo

(全文如下)

精準醫療> 瞭解你的基因了嗎?先進的基因定序判斷更準 解開30億基因的密碼
文 / 張玉櫻

浩瀚的人體基因,大約有30億個鹼基對,個人獨特的基因影響了一生的健康,而沒有一個人的基因是完美的。在精準醫療的新時代,需要開始做以前沒做的──打開基因密碼,這是掌握個人健康的關鍵點。
「我未來會罹患某種疾病嗎?可以預防嗎?」

「我為何會得到這種癌症?哪種治療或藥物最適合我?」

「我準備生小孩,擔心下一代會不會有異常?」

「我的家人生病了,我未來會不會有一樣的情況?」

以上遺傳問題,皆可藉由「基因定序」獲得一部分的解答。

若再搭配核糖核酸測序(RNA sequencing)及質譜儀,檢測基因表現、分子蛋白質及代謝物,加上人工智慧精準的判讀,整個串連起來,就是一套精準醫療的完整系統,可以做到精準預防與早期偵測,甚至量身訂製個人化醫療。

第三代基因定序帶來新突破
人的一生中,80%的健康異常皆與基因有關,人類有超過1萬種單基因疾病,每17人當中,就有1人有單基因異常,而且無論種族、年齡、性別的差異,每個人的身上都有致病性基因變異。基因影響健康的程度,比想像中還要大。

台北榮總基因諮詢門診負責人張家銘表示,基因檢測技術不斷發展,目前使用最多的是次世代基因定序(NGS),然而它存在使用的瓶頸,就是讀取的基因片段比較短,當基因變化超過一定長度的時候,會變得難以分析。

不過,這情況已經獲得解決。

長江後浪推前浪,近五年來的最新技術是「第三代基因定序」,它可以定序的片段非常長。

相較於NGS僅能定序約100~500bp的DNA片段,第三代基因定序可以定序平均長度達20000bp以上的DNA片段,做到NGS無法偵測的大片段基因體變化、基因體結構異常,或是表觀基因體(epigenomics)變化,使基因體檢測完整又精確。

不再是一視同仁的醫療招數
為了發展第三代定序的強大力量,現在各大醫學中心紛紛成立精準醫療部門。

像台北榮總便於今年(2021)12月新成立精準醫學暨基因體中心,設置「基因諮詢門診」,由張家銘醫師作為第一線,負責服務民眾。

該門診的特色是有龐大的醫療團隊做後援,提供完整連貫的服務,包括選擇最適合的基因檢測、精確分析解說基因資訊,及安排或轉診後續醫療處置等。

同時是台北榮總遺傳優生科主治醫師的張家銘指出,大部分成人疾病,並非單基因問題,而是由影響較小、但數目眾多的基因的結合效果,再加上後天因素交互作用所造成。

這類疾病稱為「複雜疾病」,例如癌症、糖尿病、心血管疾病和失智症等。

事實上,複雜疾病佔了所有疾病的75%,是影響人類健康最重要的課題。

因此,目前完整的全基因檢測,會同步利用單-多基因的方向去分析,包括解析個別致病基因、計算多基因風險分數、生活習慣等後天因素,預測複雜疾病的準確率很高,讓預防醫學更精確有效。

張家銘以一位病患為例,50歲的家庭主婦罹患子宮內膜癌,利用全基因加腫瘤基因突變分析,發現先天有PALB2基因異常,造成修復突變能力下降,接下來細胞中PIK3CA,PTEN ARID1A等與細胞生長調控有關的基因發生突變,造成癌症。

50歲家庭主婦利用全基因加腫瘤基因突變分析,發現先天有基因異常,與細胞生長調控有關的基因也發生突變,造成子宮內膜癌。張家銘提供

「這些分析技術讓我們知道為何會得癌症,及查詢可用的標靶藥物,」張家銘說。

利用多基因技術進行分析,還可以辨認看來雖然是同一疾病,但實際上基因組成不同的病患。

這些病患的連帶疾病特性也不同,需要的治療或是預後也不同。透過這種基因次分群技術,讓醫師精確掌握病患的獨特性,給予個人化的治療。

病人接受的不再是平頭式、一視同仁的固定醫療招數。

超前部署的前端醫療
第三代定序何以能亮眼突圍?

張家銘進一步指出,人工智慧也已大量運用在分析處理這些複雜基因體的資料,不但可以自動化分析,往後每增加一筆新的疾病資料,電腦會從中記憶學習,讓辨認分析的準確度愈來愈高,因此目前收集基因-疾病的數據,建立起資料庫,是發展精準醫療最重要的基礎。

透過資料科學技術及電腦分析技術的幫忙,即使是巨量資料,基因解密也變得輕鬆、精確又有效率。張家銘提供

前端醫療及系統醫學,是以基因體分子訊息為核心,透過AI分析,以智慧醫療統合個人健康資訊的精準預防及治療,這樣的系統架構已經成形。

它不同於現今主流的後端醫療,這種醫療行為主要是針對已成形的疾病進行診斷及治療。例如,藉由影像系統找出腫瘤,再用手術切除。

這種後端醫療的缺點是病人需自覺症狀,相對被動,且常會因發現時已是疾病中後期而難以處理。

前端醫療以預防或早期偵測疾病為目標的,顯得更符合人性及醫療需求。

不同於過去倡議的預防醫學,常流於空泛、沒目標的口號,目前因為基因體檢測技術的成熟及人工智慧的進展,發展以個人化精準預防醫學為基礎,預防或早期偵測疾病為目標的前端醫療時機已經來臨。

民眾可能會問:「醫院的醫療能量這麼強大,是否可以主動幫我注意健康?有問題時主動提醒我?讓我有機會預防或早期處理疾病?」

只要有基因體資料,再加上身體中相關分子或代謝物變化的資訊,答案是肯定的。

透過全基因定序,張家銘便發現一位膀胱癌患者有NQO1基因異常,會對一種常見的化學物「苯」代謝不良,而造成包括肺癌、大腸癌或膀胱癌。

透過全基因定序,發現一位膀胱癌患者有基因異常,會對化學物「苯」代謝不良,而造成肺癌、大腸癌或膀胱癌。張家銘提供

他提醒,有這基因的人,在生活中就必須特別注意避免接觸這類化學物品,例如殺蟲劑。

由於疾病在顯現之前,基因體作用會先產生變化,並決定疾病的特性。這也是為何基因體作用,是人體生理功能最重要的關鍵。

利用抽血的非侵入性方式,分析血中微核糖核酸(miRNA)、蛋白質、代謝物等訊息,就可精準辨認早期疾病,在疾病還沒成形前就將之消滅。

更進一步,利用多體學分析技術(multi-Omics),將包括由穿戴裝置或智慧醫療系統收集來的生理訊息,全部納入資料中心系統處裡,精確掌握每個人身體中細微且具意義的變化,這將是下一代醫療的主軸──系統醫學(systems medicine)令人期待的未來。

打開生命密碼,每個基因底下都有一個故事。透過完整分析基因、比對生活習慣,將危險因子都列出來,進行醫療決策時,也可以有更正確的方向。

多基因風險分數分析

林先生(化名)是我最早開始分析的案例之一,當時他已經是胰臟癌末期,來我這裡檢查基因,希望找出生病的原因,以及治療的方向。

當時我幫他做了全基因定序(whole genome sequencing ; 還有其他的檢測選項,這裡先略過不講),不過,出乎意料之外的是,結果沒看到任何一個癌症基因。

這代表這次檢查沒能幫上忙,帶著抱歉及擔心的情緒,我只能就客觀的結果說明給他聽,之後他就回中部了,不過,事後我仍然一直惦記這件事。

這禮拜我剛完成一個新的「多基因分析系統」,就先拿林先生的基因體資料來解析 ; 完成後 , 一看到電腦的結果圖表,老實說,讓我張大了眼睛,百感交集,心想如果在他沒生病之前,就先知道這結果,哪該有多好…..

如圖中方析結果顯示,林先生的胰臟癌是多基因因素所造成,他有最高的風險分數,是一般族群的第100百分位 -代表他具有超高風險,如果加上不良生活因素,很容易會有胰臟癌。

許多成人世界的疾病,例如癌症、糖尿病、心血管疾病及失智等,常常是因為眾多、但影響較小的基因異常的結合效果造成的,所以這類疾病,用單一基因的角度,可能會看不到原因,但透過多基因分析,可以讓隱藏在基因體中的深層訊息現形。

當然對他而言,現在已經來不及 ; 如果在沒生病之前,我先知道這結果,就會先幫林先生安排適合他的健康規劃,預防或避免他發展到胰臟癌末期。胰臟癌不容易被發現,一般人也不會想到去檢查胰臟,但是像這樣明確基因體訊號,一定要特小心。

上次看到林先生,已經過了有兩年了吧,胰臟癌的死亡率高達九成,我該試著連絡他說明更新的報告嗎 ?

註 : 這方式是利用多基因風險分數(polygenic risk score,PRS)計算,分析時需要下載相關疾病的統計總結資料,並用大量台灣人基因體資料做對照組。目前資料庫有超過數千種的疾病或身體特徵可下載分析,除了各種癌症、糖尿病、心血管疾病及失智外,還有智力、體重等許多身體特徵可分析預測。

精準預防與早期偵測疾病

幫人分析基因時,常常會看到一些基因異常,有可能會造成未來的疾病 ; 我一直在思考,如果疾病真的發生了,如何早期發現,讓問題影響最小,避免之後的嚴重併發症或健康的傷害。

要做到早期精確發現疾病的關鍵,是偵測這基因異常引起的下游的分子變化,包括蛋白體及代謝體,如果能看到這基因異常作用引起下游分子的變化,就有機會精確早期診斷。

這周六參加一個會議,我演講的題目正好就是「基因體 -精準預防與早期偵測疾病之鑰」,後來聆聽會中另外三位專家分別講述質譜儀的臨床應用,再加上人工智慧技術,忽然覺得發現新大陸,清楚看到利用定序儀及質譜儀,將分子醫學應用在 “精準預防與早期偵測” 的發展方向。

定序儀的作用,是將基因體中的密碼一個一個排出來。

質譜儀的功用,簡單的說,可以很精確的檢查身體中各類蛋白質及代謝物的變化。

所以在未來,先利用定序儀分析基因,找出個人可能會發生的疾病,往後追蹤時,可透過質譜儀偵測身體這基因異常相關的蛋白質及代謝物,以早期精確偵測疾病,我預期,這將讓早期偵測疾病變得便宜又輕鬆。

常被忽略的癌症危險因子 : 先天基因,及心理情緒因素

最近一位公眾人物因為癌症過世,因為這癌症常常不可預測,不免喚起大家對這疾病的焦慮 ; 有不少癌症患者,常常都是生活習慣良好,卻發生這疾病…

其實後天生活習慣僅是癌症發生的原因之一 ; 另外有兩個重要的因素,常常被忽略 : 也就是先天基因,及心理情緒因素。

由基因體醫學的角度,來看由正常到初期癌症的經過,大家可能會更了解這疾病 並減少癌症發生的風險 :

很多人不知道的是,其實每天身體都會冒出不少癌細胞。

一開始是基因發生突變,不過,有一群專門修復DNA錯誤的基因,會將這些突變修正。

如果突變發生在與細胞生長調控的重要基因上時,細胞生長開始不受控制亂生長。

好在,還有第二道關卡 : 免疫系統,會將這些不受控制的癌細胞消滅。

所以身體具有相當好的防禦機制,包括天生具有的修復基因,及免疫系統,這也是精準預防癌症的重要關鍵。

當身體來不及處理這些異常時,癌症就發生了。

修復基因異常是先天因素,可以做基因檢測,根據不同基因的特性,擬定相對應對策,規劃個人化的體檢。

心理情緒為何重要呢 ? 它會影響免疫,擾亂免疫細胞消滅癌細胞的能力。我分析許多癌症患者的整體發病經過,心理情緒壓力再加上先天基因異常,是影響現代人最重要的致癌因素。

癌症是多因素疾病,所以預防癌症的原則,就是由多角度分析,逐一找出並改善這些風險因子。

基因諮詢門診發展路徑

預防重於治療、疾病早期偵測治療 – 這應該是維持健康最關鍵的兩件事 ; 務必在早期就積極矯正或阻斷疾病,千萬不要等到中重度才開始,因為身心靈犧牲太大。

這正是我目前正在積極推動的目標。

如何做到呢 ? 最基礎重要的關鍵,就是基因密碼,因為它會決定身體特性及疾病傾向。

目前我的作法,就是將所有基因的序列都打開來檢查。目前醫療基因資料庫其實已經累積大量的資訊,經過比對之後,就會看到各個基因變化需要注意的地方,這些都是前人累積珍貴的經驗。

但是這樣還不夠,因為資料庫增加的速度太快,而且全部基因的資訊太多,只經過一次說明,顯然做的太少,最好的做法,就是將這些基因資料永續管理,不斷更新比對,讓每個受檢者,終身都能到收到對自己健康最有利最新的資訊。

如果知道自己身體的弱點,就要好好注意,預防疾病。如果真的發生疾病,身體,特別是血液中,一些分子就會生變動,這可以透過抽血分析這些分子而得知,這讓我們有機會做到早期偵測疾病,或是個人化精準預防醫療,也就是我說的前端醫療。

這些分子,連同生理整體但細微的變化,可能就是生病的前兆,不過一般人因為醫學知識不足,常常會忽略這些訊息或線索,錯失早期調整、預防或治療的機會。最好的做法是,就是建立一個健康資訊分析系統,收集分析這些訊息,當發現有異常時,主動發出建議,來醫院進一步檢查,這種系統醫學的做法,將讓醫療及健康照護更主動有效。

最近在規劃台北榮總的基因諮詢門診 ; 由目前的精準醫療,可以看到未來新型態系統醫學發展的巨大可能性,我們正不斷發展資訊運算技術,將這些可能性具體化。

基因體序列資料庫建置及分析探勘系統

剛剛將有相當難度的 “基因體序列資料庫建置及分析探勘系統” 程式寫好。

透過這新建立的系,可以將我過去分析眾多基因體序列資料結構化,接下來就可以進一步將這些資料,用統計、資料探勘或是人工智慧的方式進一步分析,找出更多未知的疾病基因。

說有難度的原因是基因體資料實在太大 ; 若是用一般的指令,我電腦512g的 記憶體容量一下子就耗盡,不然就是慢到幾個禮拜才能跑完。不過這幾天在極度燒腦狀態下發展出一堆新的處理模式,解決了這些問題,並將分析時間控制在合理範圍內。例如我測試這程式將156個個案的whole exome sequencing,每個案例包含數千萬個正常及異常基因點,排好為表格,然後跑70萬次Chi-square檢定,整個過程,約四小時可完成。

我習慣自己寫程式分析資料,因為這樣可以掌握細節,有需要隨時可修正程式碼以改進分析效果。之前我臉書上分享的基因案例分析都是用自己的程式分析的。另外還有一套 “基因體人工智慧分析系統”,雖然還沒放到臨床上使用,它產生的數據,倒也讓我及同伴寫了六篇5分以上的論文。

下一步要發展什麼 ? 應該就是AI multi-omics及系統醫學了。

人生病其實都有跡可循,特別是特定疾病傾向或是初期疾病,可以由身體複雜龐大的數據中,看到線索,特別是基因體資訊,所以分析這些資料,讓我們有機會在疾病爆發之前就先辦認並將之阻斷,避免大病,這是我積極發展基因體醫學的原因。

精確檢測亞臨床病症的原因

每個人都有自己獨特的體質感受,有些是較模糊的不適,但可能一般的檢查都正常,很難找到原因。  

這情況可以歸類為亞臨床病症,也就是 ”不算病的病”,代表身體可能出現輕微的變化,不過拜現在基因分子檢測技術進步之賜,有機會可以將這些問題的原因找出來,甚至找到解決方法,或是確認這亞臨床病症的可能影響。

陳先生(化名)是美國華僑,一個化學資訊工程師,因為嗜睡、肌肉無力及容易落髮等問題來找我們幫忙,希望由基因的層面來了解自己的身體,並確定是否有潛在的問題,他外表看來相當正常,為此做過不少檢查,不過結果都說正常。

我們透過全基因檢測將他身上重要異常全部列出(圖),特別的是,有兩個與維他命代謝有關異常基因帶原 : BTD及MMACHC基因 ; 前者會造成生物素(biotin,維他命B7)代謝異常,這基因異常除了造成疲倦之外,還有個特點 : 容易落髮。後者與維他命B12代謝及肌肉功能減退有關,雙重帶原會造成homocysteine (一種胺基酸)代謝酵素遺傳疾病。

提到這基因,陳先生忽然想到,他曾做過檢測,發現homocysteine較高,那時不知原因,但補充維他命B12 身體情況會改善,這現象正好驗證了他基因的變化。

這兩個都是隱性疾病,僅帶原基因不會造成疾病,但我們的經驗,有時會造成輕微症狀。

另外有個MYH2基因變異,會造成肌肉無力,這基因可能有影響,但推論影響應該不大。

透過全基因檢測,看到陳先生獨特的體質及問題所在,好在沒有大問題,我們建議他可以補充維他命B7及B12 以彌補先天的不足。

精準預防醫學與慢性發炎狀態

林小姐(化名)近來飽受全身關節疼痛的的不適,她為此作了很多檢查,包括核磁共振,但都正常,僅抽血發現類風溼性關節炎因子輕微高於正常,但關節外觀上看來無變化,醫師告訴她應該沒事。

不過疼痛真的存在,為了怕有潛在問題,及更進一步了解自己的身體,她來我這作全基因檢測。

全基因檢測的報告出來後,下一步的工作是將她所有重要異常基因,與她的身體症狀、情緒心理狀態,及生活習慣進一步比對。

林小姐的症狀是在停經後變得明顯,似乎停經的情緒改變誘發了她的關節疼痛。

她的全基因檢測顯示,有好幾個免疫基因的變異(藍箭頭),代表她的免疫系統失衡,這可以由類風溼性關節炎因子輕微高於正常,及關節疼痛的症狀看出。

我告訴她這算是慢性發炎狀態。

慢性發炎狀態算是亞臨床異常,也就是,身體有輕微變化,但不到正式疾病的程度。

雖然不算疾病,作為一個基因及精準預防醫學的醫師,我相當重視慢性發炎狀態。

慢性發炎狀態是許多成人疾病的前驅,包括癌症、動脈硬化、失智或是自體免疫疾病,改善這種情況,可以避免許多疾病。

她問到,可不可以補充賀爾蒙治療 ? 我告訴她不適合,因為她有CCDC170基因變異 (紅箭頭),這會造成乳癌體質。

有了基因體資訊,我們有機會做到精準預防醫學,以及需要避免的醫療處置。

Lynch症候群(2) -年輕人的癌症

林女士(化名) 的先生才因為大腸癌過世…

她的大兒子不久前,身體也出了一些問題 ; 一開始是只是腹痛及拉肚子,但一直查不出原因,拖了一段時間之後,才發現竟然也是大腸癌,但已經太晚… 大兒子在僅僅21歲的時候,也過世了。

她帶著二兒子來我這裡檢查基因,她說,這是最後一個親人,不能再失去這唯一的小孩。

看著這對母子,原來一家四口,發生這變故,只剩下眼前兩人,聽來相當令人心酸,一定要好好幫助她們。

造成這家族性大腸癌 最有可能的原因,是我之前提到的Lynch症候群。這是一群負責修復基因的異常造成,但是因為先生及大兒子已經過世,無從證實,我只能檢查二兒子。

我私下希望二兒子的基因是正常的,不過分析一定要客觀,不能參雜個人喜好因素。

後來全基因檢測的報告出來了,結論是 : 大致正常。 

為何結論聽來有些保守呢 ? 這是因為我檢查的原則是盡可能完整不遺漏,在分析程式設計時,會並用多個variant calling algorithms串聯結果,所以一些QC較差,可能是假訊號的基因變異,也會出現在報告中。在二兒子的基因中,不巧就有一個與Lynch症候群有關的MSH2基因變異,由IGV的圖看來,只出現一個變化,我自己是推測這一個點應該是程式誤判,但為求慎重起見,我再送去做Sanger定序確認。

當然大兒子早點發現病因,結局應該會更好,只是21歲的年齡,讓人很難想到會有大腸癌。不過,做基因檢測的好處就是能提供方向 ; 如果事前先知道有Lynch症候群的基因,有腹部不適的症狀,就應該將大腸及其他腸胃道癌症納入檢查範圍,另外,體檢的時間應提早進行,以期早期治療。