非侵入性早期診斷技術 : 美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)接受

日前收到一個令人振奮的好消息 : 我與中研院合作的研究結果,被美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)接受。

我們發現光是用抽血,就可以精確分辨有沒有癌症,以及是哪種癌症,或是其他非癌症疾病,例如帕金森氏症。這在醫療上會有重要的應用,特別是非侵入性早期診斷,我正積極讓它進入於臨床。

這是分析微核糖核酸(miRNA)體的表現,這是一群較特別的基因,可能大家較少聽過,不同疾病下它們的濃度會有不同的微核糖核酸變化組成,可以利用大數據人工智慧的技術辨認。

這研究要感謝中研院黃明經老師及吳致勳博士的幫忙,透過資料科學分析技術的強大力量完成這研發。

美國臨床腫瘤學會(ASCO:American Society of Clinical Oncology)是世界上最大的腫瘤學專業團體 ; 其年會是全球最重要的腫瘤學術會議之一,具相當公信力,藥廠或生技公司重大臨床試驗的解密報告,常會選擇在此向全世界發表。

新冠肺炎病毒感染嚴重度可以事先預測嗎 ?

受到新冠肺炎病毒感染,有些人會病得很嚴重,可以事先預測嗎 ?

現在我這裡可以分析了,結果就如圖所示,這是一個實際的案例,利用多基因風險分數(Polygenic Risk Score)計算,藍線是受檢者分數所在,紅線是高風險區,分析的結果顯示,這位女士染病後的嚴重度,與眾多正常人相比,屬於中間等級,還好。

大家可能會好奇,分析的原理是什麼 ? 一個人受病毒感染之後的身體反應,與基因的關係很大,就像我常說的,基因決定個人特有的體質 ; 感染之後的嚴重度,也是個人體質之一,只要有相關基因位點及作用效果(effect size)的資料,就可以分析 ; 當然,這裡僅分析基因的因素,後天因素要另外分析。

我分析資料庫是下載自國際上規模最大的「COVID-19宿主遺傳學計劃」(Host Genetics Initiative,HGI),釋出的全球超過百萬名新冠肺炎患者的分析基因體資料,其中最大的資料庫包含近三百萬個基因變異點對新冠肺炎的影響係數,具有相當的統計力,我這裡只要抽血或口腔採檢,進行基因體定序,就可以分析了。

計算新冠肺炎病毒感染嚴重度算是”順便”的工作,還有數千種、涵蓋各類疾病的資料庫可用,我主要工作還是分析成人疾病,包括常見的癌症、失智、巴金森氏症、糖尿病、心血管疾病、免疫疾病、精神疾病、或其他身體特質等。我主要工作還是分析成人疾病,包括常見的癌症、失智、巴金森氏症、糖尿病、心血管疾病、免疫疾病、精神疾病、或其他身體特質等。

台北榮總精準醫學暨基因體中心-基因諮詢門診 (初診掛號) :

https://www6.vghtpe.gov.tw/reg/opdTimetable.do?page=1&type=first&sec=0GN-1GN-2GN

精準醫療的應用、現況及未來發展

感謝遠見雜誌專欄作家張玉櫻小姐的專訪,讓我有機會將精準醫療的應用、現況及未來發展,做一個清楚扼要的介紹。

因為最適合的醫療關鍵方向訊息常常藏在基因之中,所以以 “精準-預防-個人化” 醫療為中心的基因體醫學,會逐漸改變醫療的模式 ; 將來醫生開藥,或是病患選擇醫療方式時,都會同步參考基因資料,再找出最適合自己體質的決定。

關心健康的人,值得花些時間了解 精準醫療的力量 :

https://www.gvm.com.tw/article/85731?fbclid=IwAR2JllgnU-hc6OGIMH8QgAuI-y0VnleX9g6dMrBeCU1BIil8KLum4vNg5Eo

(全文如下)

精準醫療> 瞭解你的基因了嗎?先進的基因定序判斷更準 解開30億基因的密碼
文 / 張玉櫻

浩瀚的人體基因,大約有30億個鹼基對,個人獨特的基因影響了一生的健康,而沒有一個人的基因是完美的。在精準醫療的新時代,需要開始做以前沒做的──打開基因密碼,這是掌握個人健康的關鍵點。
「我未來會罹患某種疾病嗎?可以預防嗎?」

「我為何會得到這種癌症?哪種治療或藥物最適合我?」

「我準備生小孩,擔心下一代會不會有異常?」

「我的家人生病了,我未來會不會有一樣的情況?」

以上遺傳問題,皆可藉由「基因定序」獲得一部分的解答。

若再搭配核糖核酸測序(RNA sequencing)及質譜儀,檢測基因表現、分子蛋白質及代謝物,加上人工智慧精準的判讀,整個串連起來,就是一套精準醫療的完整系統,可以做到精準預防與早期偵測,甚至量身訂製個人化醫療。

第三代基因定序帶來新突破
人的一生中,80%的健康異常皆與基因有關,人類有超過1萬種單基因疾病,每17人當中,就有1人有單基因異常,而且無論種族、年齡、性別的差異,每個人的身上都有致病性基因變異。基因影響健康的程度,比想像中還要大。

台北榮總基因諮詢門診負責人張家銘表示,基因檢測技術不斷發展,目前使用最多的是次世代基因定序(NGS),然而它存在使用的瓶頸,就是讀取的基因片段比較短,當基因變化超過一定長度的時候,會變得難以分析。

不過,這情況已經獲得解決。

長江後浪推前浪,近五年來的最新技術是「第三代基因定序」,它可以定序的片段非常長。

相較於NGS僅能定序約100~500bp的DNA片段,第三代基因定序可以定序平均長度達20000bp以上的DNA片段,做到NGS無法偵測的大片段基因體變化、基因體結構異常,或是表觀基因體(epigenomics)變化,使基因體檢測完整又精確。

不再是一視同仁的醫療招數
為了發展第三代定序的強大力量,現在各大醫學中心紛紛成立精準醫療部門。

像台北榮總便於今年(2021)12月新成立精準醫學暨基因體中心,設置「基因諮詢門診」,由張家銘醫師作為第一線,負責服務民眾。

該門診的特色是有龐大的醫療團隊做後援,提供完整連貫的服務,包括選擇最適合的基因檢測、精確分析解說基因資訊,及安排或轉診後續醫療處置等。

同時是台北榮總遺傳優生科主治醫師的張家銘指出,大部分成人疾病,並非單基因問題,而是由影響較小、但數目眾多的基因的結合效果,再加上後天因素交互作用所造成。

這類疾病稱為「複雜疾病」,例如癌症、糖尿病、心血管疾病和失智症等。

事實上,複雜疾病佔了所有疾病的75%,是影響人類健康最重要的課題。

因此,目前完整的全基因檢測,會同步利用單-多基因的方向去分析,包括解析個別致病基因、計算多基因風險分數、生活習慣等後天因素,預測複雜疾病的準確率很高,讓預防醫學更精確有效。

張家銘以一位病患為例,50歲的家庭主婦罹患子宮內膜癌,利用全基因加腫瘤基因突變分析,發現先天有PALB2基因異常,造成修復突變能力下降,接下來細胞中PIK3CA,PTEN ARID1A等與細胞生長調控有關的基因發生突變,造成癌症。

50歲家庭主婦利用全基因加腫瘤基因突變分析,發現先天有基因異常,與細胞生長調控有關的基因也發生突變,造成子宮內膜癌。張家銘提供

「這些分析技術讓我們知道為何會得癌症,及查詢可用的標靶藥物,」張家銘說。

利用多基因技術進行分析,還可以辨認看來雖然是同一疾病,但實際上基因組成不同的病患。

這些病患的連帶疾病特性也不同,需要的治療或是預後也不同。透過這種基因次分群技術,讓醫師精確掌握病患的獨特性,給予個人化的治療。

病人接受的不再是平頭式、一視同仁的固定醫療招數。

超前部署的前端醫療
第三代定序何以能亮眼突圍?

張家銘進一步指出,人工智慧也已大量運用在分析處理這些複雜基因體的資料,不但可以自動化分析,往後每增加一筆新的疾病資料,電腦會從中記憶學習,讓辨認分析的準確度愈來愈高,因此目前收集基因-疾病的數據,建立起資料庫,是發展精準醫療最重要的基礎。

透過資料科學技術及電腦分析技術的幫忙,即使是巨量資料,基因解密也變得輕鬆、精確又有效率。張家銘提供

前端醫療及系統醫學,是以基因體分子訊息為核心,透過AI分析,以智慧醫療統合個人健康資訊的精準預防及治療,這樣的系統架構已經成形。

它不同於現今主流的後端醫療,這種醫療行為主要是針對已成形的疾病進行診斷及治療。例如,藉由影像系統找出腫瘤,再用手術切除。

這種後端醫療的缺點是病人需自覺症狀,相對被動,且常會因發現時已是疾病中後期而難以處理。

前端醫療以預防或早期偵測疾病為目標的,顯得更符合人性及醫療需求。

不同於過去倡議的預防醫學,常流於空泛、沒目標的口號,目前因為基因體檢測技術的成熟及人工智慧的進展,發展以個人化精準預防醫學為基礎,預防或早期偵測疾病為目標的前端醫療時機已經來臨。

民眾可能會問:「醫院的醫療能量這麼強大,是否可以主動幫我注意健康?有問題時主動提醒我?讓我有機會預防或早期處理疾病?」

只要有基因體資料,再加上身體中相關分子或代謝物變化的資訊,答案是肯定的。

透過全基因定序,張家銘便發現一位膀胱癌患者有NQO1基因異常,會對一種常見的化學物「苯」代謝不良,而造成包括肺癌、大腸癌或膀胱癌。

透過全基因定序,發現一位膀胱癌患者有基因異常,會對化學物「苯」代謝不良,而造成肺癌、大腸癌或膀胱癌。張家銘提供

他提醒,有這基因的人,在生活中就必須特別注意避免接觸這類化學物品,例如殺蟲劑。

由於疾病在顯現之前,基因體作用會先產生變化,並決定疾病的特性。這也是為何基因體作用,是人體生理功能最重要的關鍵。

利用抽血的非侵入性方式,分析血中微核糖核酸(miRNA)、蛋白質、代謝物等訊息,就可精準辨認早期疾病,在疾病還沒成形前就將之消滅。

更進一步,利用多體學分析技術(multi-Omics),將包括由穿戴裝置或智慧醫療系統收集來的生理訊息,全部納入資料中心系統處裡,精確掌握每個人身體中細微且具意義的變化,這將是下一代醫療的主軸──系統醫學(systems medicine)令人期待的未來。

打開生命密碼,每個基因底下都有一個故事。透過完整分析基因、比對生活習慣,將危險因子都列出來,進行醫療決策時,也可以有更正確的方向。

多基因風險分數分析

林先生(化名)是我最早開始分析的案例之一,當時他已經是胰臟癌末期,來我這裡檢查基因,希望找出生病的原因,以及治療的方向。

當時我幫他做了全基因定序(whole genome sequencing ; 還有其他的檢測選項,這裡先略過不講),不過,出乎意料之外的是,結果沒看到任何一個癌症基因。

這代表這次檢查沒能幫上忙,帶著抱歉及擔心的情緒,我只能就客觀的結果說明給他聽,之後他就回中部了,不過,事後我仍然一直惦記這件事。

這禮拜我剛完成一個新的「多基因分析系統」,就先拿林先生的基因體資料來解析 ; 完成後 , 一看到電腦的結果圖表,老實說,讓我張大了眼睛,百感交集,心想如果在他沒生病之前,就先知道這結果,哪該有多好…..

如圖中方析結果顯示,林先生的胰臟癌是多基因因素所造成,他有最高的風險分數,是一般族群的第100百分位 -代表他具有超高風險,如果加上不良生活因素,很容易會有胰臟癌。

許多成人世界的疾病,例如癌症、糖尿病、心血管疾病及失智等,常常是因為眾多、但影響較小的基因異常的結合效果造成的,所以這類疾病,用單一基因的角度,可能會看不到原因,但透過多基因分析,可以讓隱藏在基因體中的深層訊息現形。

當然對他而言,現在已經來不及 ; 如果在沒生病之前,我先知道這結果,就會先幫林先生安排適合他的健康規劃,預防或避免他發展到胰臟癌末期。胰臟癌不容易被發現,一般人也不會想到去檢查胰臟,但是像這樣明確基因體訊號,一定要特小心。

上次看到林先生,已經過了有兩年了吧,胰臟癌的死亡率高達九成,我該試著連絡他說明更新的報告嗎 ?

註 : 這方式是利用多基因風險分數(polygenic risk score,PRS)計算,分析時需要下載相關疾病的統計總結資料,並用大量台灣人基因體資料做對照組。目前資料庫有超過數千種的疾病或身體特徵可下載分析,除了各種癌症、糖尿病、心血管疾病及失智外,還有智力、體重等許多身體特徵可分析預測。

基因諮詢門診發展路徑

預防重於治療、疾病早期偵測治療 – 這應該是維持健康最關鍵的兩件事 ; 務必在早期就積極矯正或阻斷疾病,千萬不要等到中重度才開始,因為身心靈犧牲太大。

這正是我目前正在積極推動的目標。

如何做到呢 ? 最基礎重要的關鍵,就是基因密碼,因為它會決定身體特性及疾病傾向。

目前我的作法,就是將所有基因的序列都打開來檢查。目前醫療基因資料庫其實已經累積大量的資訊,經過比對之後,就會看到各個基因變化需要注意的地方,這些都是前人累積珍貴的經驗。

但是這樣還不夠,因為資料庫增加的速度太快,而且全部基因的資訊太多,只經過一次說明,顯然做的太少,最好的做法,就是將這些基因資料永續管理,不斷更新比對,讓每個受檢者,終身都能到收到對自己健康最有利最新的資訊。

如果知道自己身體的弱點,就要好好注意,預防疾病。如果真的發生疾病,身體,特別是血液中,一些分子就會生變動,這可以透過抽血分析這些分子而得知,這讓我們有機會做到早期偵測疾病,或是個人化精準預防醫療,也就是我說的前端醫療。

這些分子,連同生理整體但細微的變化,可能就是生病的前兆,不過一般人因為醫學知識不足,常常會忽略這些訊息或線索,錯失早期調整、預防或治療的機會。最好的做法是,就是建立一個健康資訊分析系統,收集分析這些訊息,當發現有異常時,主動發出建議,來醫院進一步檢查,這種系統醫學的做法,將讓醫療及健康照護更主動有效。

最近在規劃台北榮總的基因諮詢門診 ; 由目前的精準醫療,可以看到未來新型態系統醫學發展的巨大可能性,我們正不斷發展資訊運算技術,將這些可能性具體化。

對抗新冠肺炎新藥 : Molnupiravir

簡單介紹一下將要引進台灣,對抗新冠肺炎的神藥 : Molnupiravir

為何說它是神藥 ? Molnupiravir口服就行,可將病人住院風險降低約一半, 而且沒有明顯副作用,價格僅是現在用的瑞德西韋的1/3。

這藥是如何消滅病毒的 ? 事實上,這藥不直接殺病毒,而是乘著病毒複製時,藥物讓病毒在不知情的情況下加入錯誤的基因密碼,當這些錯誤基因密碼數量累積到一定程度時,病毒自己就活不下去。

這方法叫 “lethal mutagenesis” (致死性突變),讓病毒走進 “error catastrophe” (錯誤災難),不禁讓人聯想到,治療卵巢癌的精準醫療神奇標靶藥PARP inhibitor也有異曲同工之妙。

還是要感謝藥廠,透過基因技術,將治療新冠肺炎藥物帶到精準醫療的境界。

脊髓性肌肉萎縮症(SMA)的基因治療

這次在婦產科年會負責主持題目為 ”脊髓性肌肉萎縮症(SMA)的基因治療” 的演講,覺得其中有不少重要且需要注意的訊息,在這裡分享給大家。

脊髓性肌肉萎縮症因為不算少見,目前是產前基因篩檢做得最多的一種,相信不少懷孕媽媽都有做過這檢查,若是正常,一般就說胎兒沒問題。

但實際上不完全是這樣 ; 因為檢查技術及胎兒自己會有突變的關係,高達12%的機會會漏掉患有這疾病的胎兒,最保險的做法,就是生下來後,再做一次檢查。

如果真的查到懷孕中的胎兒有異常,該怎麼辦 ? 可能很多人第一個想到的是中止懷孕 –實際上,就如這次演講所報告的,目前已經有基因治療,可以讓患這病的小朋友恢復到幾乎正常,所以最佳的做法是,告訴懷孕媽媽有這基因治療這選項可以選擇,不是只有中止懷孕而已 。

脊髓性肌肉萎縮症用基因治療,要越早效果越好,其實很多基因疾病都是這樣 ; 所以早點做基因檢測,發現問題,及早矯正,可以讓疾病的影響降到最低。

重點來了,注射一次的費用是六千六百萬台幣 (眼睛睜很大,對不對?),不過,之後會有健保給付,而且終生打一次就好。

其實應該要感謝這些藥廠的研發,基因治療算是精準醫療的極致技術,相信以後會有越來越多的基因異常可以用這方式治療。

主講人簡穎秀醫師及另一位主持人林炫沛教授都是罕病頂尖專家 ; 這次會議有個小插曲,主講人有事不能來,用預錄的方式播出,我的工作,就是幫忙回答聽眾的問題,所以我事前還做足了功課,將這題目徹底研究好幾遍。

基因體序列資料庫建置及分析探勘系統

剛剛將有相當難度的 “基因體序列資料庫建置及分析探勘系統” 程式寫好。

透過這新建立的系,可以將我過去分析眾多基因體序列資料結構化,接下來就可以進一步將這些資料,用統計、資料探勘或是人工智慧的方式進一步分析,找出更多未知的疾病基因。

說有難度的原因是基因體資料實在太大 ; 若是用一般的指令,我電腦512g的 記憶體容量一下子就耗盡,不然就是慢到幾個禮拜才能跑完。不過這幾天在極度燒腦狀態下發展出一堆新的處理模式,解決了這些問題,並將分析時間控制在合理範圍內。例如我測試這程式將156個個案的whole exome sequencing,每個案例包含數千萬個正常及異常基因點,排好為表格,然後跑70萬次Chi-square檢定,整個過程,約四小時可完成。

我習慣自己寫程式分析資料,因為這樣可以掌握細節,有需要隨時可修正程式碼以改進分析效果。之前我臉書上分享的基因案例分析都是用自己的程式分析的。另外還有一套 “基因體人工智慧分析系統”,雖然還沒放到臨床上使用,它產生的數據,倒也讓我及同伴寫了六篇5分以上的論文。

下一步要發展什麼 ? 應該就是AI multi-omics及系統醫學了。

人生病其實都有跡可循,特別是特定疾病傾向或是初期疾病,可以由身體複雜龐大的數據中,看到線索,特別是基因體資訊,所以分析這些資料,讓我們有機會在疾病爆發之前就先辦認並將之阻斷,避免大病,這是我積極發展基因體醫學的原因。

擔心生出有異常的小孩? 談婚前遺傳檢測

這種恐懼不是沒道理,因為不少先天異常,來自隱性基因疾病 — 自己正常,但小孩有異常。

這種情況下,夫妻自己是異常基因帶原,不會有問題,當然也不會想到有這問題,但是當兩個異常基因遇在一起,疾病就會發生,這機會是四分之一。 許多先天代謝疾病屬於這種隱性疾病,例如龐貝氏症。

其實有些隱性疾病帶原率還蠻高的。

我們的做法是,夫妻都做全基因定序,再把雙方的命盤比對,這樣所有基因異常都看的到,有很大的機會可以發現潛在的危機。

當然夫妻個人基因的問題,我們也會一併分析解釋。

如果夫妻真的都有異常基因帶原,那怎麼辦? 可以在懷孕時抽羊水,針對該基因檢查確認胎兒是否有異常就好了,當然羊水也可以進行全基因定序檢查,全基因定序還可以檢測出胎兒突變的基因。

不少人做婚前健檢,其實真的需要做的是婚前”遺傳”檢查。

液態切片

腫瘤指數高,但查不到原因,或切片有危險,這時該怎麼辦 ?

腫瘤指數一般來說專一性不高,所以升高時可能的原因很多,這時可先用影像檢查,例如超音波,或是電腦斷層,核磁共振等。

不過也有可能,甚至做了正子攝影,還找不到病灶,到底真的有沒有問題?

另一種情況 : 有找到懷疑的病灶,但太深,無法直接切片

這時可以考慮做” 液態切片” (liquid biopsy),抽血就行。

” 液態切片”就是經由抽血做切片,這對找不到病灶,或是病灶太深無法直接切片,切片有危險的情況,相當有幫助。

原理是在惡性腫瘤中會有DNA突變,這些DNA碎片會釋放到血液中,利用特別的定序技術, 我們可以測到這些 DNA突變,並計算突變量。

這些資訊可幫助醫師進一步區分,當腫瘤指數高但查不到病灶時,是不是真的有惡性腫瘤在做怪 ; 同時DNA突變資料也可作為精準醫療選擇標靶藥物之用。