腦性麻痺可能合併有先天異常

最近幫一位小朋友做全基因分析,他原來的診斷是腦性麻痺,不過一位兒科醫師覺得,小朋友是不是還有潛在的先天異常,需要進一步確認。

如果有其他先天異常沒發現的話,可能會錯失及早矯正的時機,就目前的技術而言,全基因檢測是一個值得考慮的檢查。

過去我幫幾位診斷腦性麻痺的小朋友分析的經驗發現,腦性麻痺的兒童中,可能有一部分人的確合併有先天異常,特別是基因異常。

之前一位腦性麻痺的小弟弟的媽媽也擔心他的小孩有潛在的先天異常,因為要生下一胎,所以請我幫忙檢測。全基因檢測的結果發現,這位小朋友有SOX9基因的異常,這基因與胚胎發育有關,會造成多發性病變,其中一個會造成骨骼發育異常,特別是手腳趾長度,仔細檢查後,果然發現小朋友腳趾第二-三節較其他指頭短,這是這基因異常的一個特徵,但很難發現,這小朋友還有其他問題,包括喉頭軟化無法呼吸、漏斗胸等。

基因的異常可能會造成多種看似不相關的身體異常 ; 反之,當將基因問題找出後,這些看似不相關的變化,就能連貫合理解釋。

回到現在這位小朋友,他的基因檢測沒看到特別的基因問題,但因為做的是外顯子(whole exome sequencing,WES),大約15%的基因變化會測不到,應該不是基因的問題造成 ; 一個方式是進一步做更完整的全基因定序(whole genome sequencing,WGS)確認。

找出真正的病因很重要,因為這樣才能掌握疾病的特性,有正確的方向,在醫學可知的範圍內做到最好的照顧,幫助腦性麻痺的小朋友體驗他的人生。

精確檢測亞臨床病症的原因

每個人都有自己獨特的體質感受,有些是較模糊的不適,但可能一般的檢查都正常,很難找到原因。  

這情況可以歸類為亞臨床病症,也就是 ”不算病的病”,代表身體可能出現輕微的變化,不過拜現在基因分子檢測技術進步之賜,有機會可以將這些問題的原因找出來,甚至找到解決方法,或是確認這亞臨床病症的可能影響。

陳先生(化名)是美國華僑,一個化學資訊工程師,因為嗜睡、肌肉無力及容易落髮等問題來找我們幫忙,希望由基因的層面來了解自己的身體,並確定是否有潛在的問題,他外表看來相當正常,為此做過不少檢查,不過結果都說正常。

我們透過全基因檢測將他身上重要異常全部列出(圖),特別的是,有兩個與維他命代謝有關異常基因帶原 : BTD及MMACHC基因 ; 前者會造成生物素(biotin,維他命B7)代謝異常,這基因異常除了造成疲倦之外,還有個特點 : 容易落髮。後者與維他命B12代謝及肌肉功能減退有關,雙重帶原會造成homocysteine (一種胺基酸)代謝酵素遺傳疾病。

提到這基因,陳先生忽然想到,他曾做過檢測,發現homocysteine較高,那時不知原因,但補充維他命B12 身體情況會改善,這現象正好驗證了他基因的變化。

這兩個都是隱性疾病,僅帶原基因不會造成疾病,但我們的經驗,有時會造成輕微症狀。

另外有個MYH2基因變異,會造成肌肉無力,這基因可能有影響,但推論影響應該不大。

透過全基因檢測,看到陳先生獨特的體質及問題所在,好在沒有大問題,我們建議他可以補充維他命B7及B12 以彌補先天的不足。

避免胎兒遺傳疾病的方法

日前接到一個血液染色體的急件,要我們趕緊幫忙確認一個剛出生寶寶的性別。

這個寶寶出生時發現外生殖器異常,即使兒科醫師也無法判定是男生或女生。 這情況馬上引發一連串的問題 : 到底寶寶生了什麼病 ? 還會有什麼異常及影響 ? 連出生證明都沒法寫。

我想最焦慮傷心的應該是父母親。

後來染色體報告出來了,是個女寶寶(46,XX)。同時,一系列的檢查顯示這寶寶得的是一種叫 ”先天性腎上腺增生” 的疾病,這是一種基因異常引起的隱性遺傳疾病,由於基因異常造成參與合成腎上腺皮質激素的酵素缺乏,可能會導致一些生長代謝,或是外生殖器的異常,就像這女寶寶有男性生殖器的外觀。

後來婦幼聯合會議討論到這案例,除了日後的治療之外,大家關心的重點,就是如何避免,或是在產前早期認出這問題,因為可以在懷孕中使用藥物,有機會減低胎兒疾病影響程度。

但實際上,懷孕中要做到早期辨認很難,因為常常無跡可尋,沒有家族病史,這媽媽之前產檢都正常,直到35周時超音波才看到寶寶外陰部有腫大(圖),但是這微弱的證據力也很難就直接能說是先天性腎上腺增生。

事實上,其他的人類基因遺傳疾病還有一萬多種,先天性腎上腺增生只是一個例子。

如何避免類似的情況 ? 我的建議是,最穩當有效的方法是,夫妻在懷孕前做全基因檢測配對,如果配對到將來胎兒有可能發生遺傳疾病時,抽羊水檢查確認有無基因異常即可。

Lynch症候群(2) -年輕人的癌症

林女士(化名) 的先生才因為大腸癌過世…

她的大兒子不久前,身體也出了一些問題 ; 一開始是只是腹痛及拉肚子,但一直查不出原因,拖了一段時間之後,才發現竟然也是大腸癌,但已經太晚… 大兒子在僅僅21歲的時候,也過世了。

她帶著二兒子來我這裡檢查基因,她說,這是最後一個親人,不能再失去這唯一的小孩。

看著這對母子,原來一家四口,發生這變故,只剩下眼前兩人,聽來相當令人心酸,一定要好好幫助她們。

造成這家族性大腸癌 最有可能的原因,是我之前提到的Lynch症候群。這是一群負責修復基因的異常造成,但是因為先生及大兒子已經過世,無從證實,我只能檢查二兒子。

我私下希望二兒子的基因是正常的,不過分析一定要客觀,不能參雜個人喜好因素。

後來全基因檢測的報告出來了,結論是 : 大致正常。 

為何結論聽來有些保守呢 ? 這是因為我檢查的原則是盡可能完整不遺漏,在分析程式設計時,會並用多個variant calling algorithms串聯結果,所以一些QC較差,可能是假訊號的基因變異,也會出現在報告中。在二兒子的基因中,不巧就有一個與Lynch症候群有關的MSH2基因變異,由IGV的圖看來,只出現一個變化,我自己是推測這一個點應該是程式誤判,但為求慎重起見,我再送去做Sanger定序確認。

當然大兒子早點發現病因,結局應該會更好,只是21歲的年齡,讓人很難想到會有大腸癌。不過,做基因檢測的好處就是能提供方向 ; 如果事前先知道有Lynch症候群的基因,有腹部不適的症狀,就應該將大腸及其他腸胃道癌症納入檢查範圍,另外,體檢的時間應提早進行,以期早期治療。

家族遺傳性癌症 -Lynch症候群

林小姐(化名)家族中有許多親人,都罹患癌症,主要是大腸癌。

她後來也逃不過這魔咒,罹患了乳癌及子宮內膜癌。 

不過由外表看不出她是個雙重癌症的病患,這是因為家族病史的關係,讓她更加小心規則追蹤,所以乳癌及子宮內膜癌都是相當早期時就處理了,對身體影響不大。

為了解開這魔咒的來源,她來我這做全基因檢測,報告顯示,是MSH2基因出了問題。

這基因會造成 Lynch 症候群 ; 這是由於一群DNA錯配修復基因的突變所導致,會較容易導致多種癌症的發展,包括大腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌等。

大約300個人中有一人有Lynch症候群,其實不算少。

若身上有這些基因的突變,也不用過於驚慌。癌症除了預防之外,最重要的就是與醫師配合,早期發現並處理,就像林小姐一樣之後仍可以維持相當好的生活品質,生活不受影響。

夫妻都有聽力障礙,會不會遺傳給下一代 ?

林先生與陳小姐(化名)是夫妻,兩位看起來都相當正常,直到與他們交談時,才發現兩位都有聽力障礙的問題。

他們準備要懷孕了,擔心下一代一樣會有聽力障礙的異常,來我這裡做檢查。

聽障的原因可以分為先天基因異常及後天因素,先天基因異常會遺傳 ; 後天因素引起的聽障不會遺傳,若要預測下一代會不會有聽障,要檢查及比對雙方的基因。

陳小姐的全基因檢測結果,顯示有兩個不同的GJB2基因異常點,這是她聽障的原因。林先生的全基因檢測並沒有聽障基因異常,代表他應該是後天因素造成的聽力受損。

基因檢測的結果與與他們兩位發病的進展相符。陳小姐自出生就有聽障,而且聽力異常較先生嚴重 ; 而林先生在三歲以前,聽力是正常的,後來因為發燒,之後才發生聽障。他在動手術裝置電子耳之後,聽力就恢復相當不錯。

好消息是,由這結果來預測,他們的下一代,將不會有先天聽障的問題。

利用婚前基因配對避免重大遺傳疾病

許多先天重大疾病發生的原因,是夫妻帶有隱性基因,當受孕時,來自夫妻兩個異常基因碰在一起,會產生胎兒的疾病,可能成為生命中不可承受之重。

隱性疾病的特色是,自己不會有症狀,產前超音波也常常看不到異常,所以難以預測。

這情況,目前可以用婚前基因配對來排除 ; 做法是,用全基因定序,將先生太太的基因全部列出,配對比對,就可以看出有哪些胎兒可能會發生的疾病。

之前我做過相當多對夫妻的檢測,結果大致都正常,不過,最近一對夫妻發現了問題,非常巧合的,他們兩人都帶有罕見的ETFDH基因異常,這基因會造成細胞粒線體電子傳遞鏈出問題,形成一種稱為”多發性醯基輔酶A去氫酶缺乏症”(multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency)的疾病,在嬰兒身上會發生多重異常,問題會相當嚴重。

因為是帶原,自己都很正常,正要準備懷孕,才來做檢查,這情況下,將來懷孕胎兒發生異常的機會是1/4 ; 要如何預防呢 ? 做羊膜穿刺檢查胎兒基因就可以了。

當然這檢查,也會看到夫妻自己需要注意的問題。我發現太太有雙重GHRL基因變異,這會容易造成肥胖及代謝症候群,其實她家族已經有多人罹心臟病了,不過這是可以預防的,適當控制食量,就會有很好的效果。

視力減退的基因異常 – 視網膜色素病變

25歲的李小姐(化名),最近被視力減退所困擾。

李小姐看了很多家醫院,都查不出原因,後來在北部一家醫學中心,做了特別檢查後,才發現是視網膜色素病變(Retinitis pigmentosa)。

這疾病會造成視網膜細胞異常 ; 最先會出現夜盲,接著慢慢出現週邊視野縮小、明暗對比或顏色的分辨能力逐漸喪失等等。

李小姐知道視網膜色素病變可能與基因有關,她與姊姊來我這裡做基因檢查 ; 姊姊一起來還有個另外的原因。

我們建議用全基因檢測,這檢查會將一個人身上所有致病性基因變異全部列出來,比對最新的資料庫後,會看到現在生病的原因,以及將來可能會遇到的疾病。

報告明確顯示她是因為SNRNP200基因變異造成的視網膜色素病變第33型 ; 這基因與RNA剪接有關。

不只是SNRNP200,全基因檢測同時發現另一個視網膜色素病變基因變異 -RPGR。

完整列出所有基因異常很重要 ; 姊姊來的原因是她現在懷孕10多周,希望我們同時要檢查胎兒,是不是有視網膜色素病變遺傳的可能性 ; 雖然推斷應該無影響,但為了小心起見,姊姊後來還是檢測了SNRNP200及PRGR這兩個基因。

不幸的是,視網膜色素病變目前還無藥可治,嚴重時會失明,但每個人差異極大。視力的好壞實際由許多因素組成,例如近視、閃光、老花、黃斑部病變….   現在人3C設備使用量極大,對視力有直接的傷害,有視網膜色素病變的病人,應更小心保護視力才行。

落髮的原因

在分析蔡小姐(化名)全基因檢測時,我發現她有個特別的BTD基因異常帶原 ;   她曾提到為落髮及皮膚變差的問題所困擾,其實這幾者之間有巧妙的關係。

為了日漸稀疏的頭髮,她吃了十個月的柔沛,幫助生髮。

有效是有效,但毛髮長到不該長的地方,特別是臉部及身體。

連她的女兒都說 : “媽,妳看起來好像猩猩”

後來她再花錢做雷射除毛。

BTD基因異常會造成生物素(biotin,又稱維生素H、維生素B₇)缺乏 ; 生物素與毛髮生長有關,缺乏時會造成落髮或脂漏性皮膚炎。蔡小姐落髮及皮膚變差的症狀,其實應該是生物素缺乏的關係,我建議她補充生物素,這是健康食品,不難買。

雖然落髮不是她這次做全基因檢測的目的,但全部的基因都列出來時,這些資料常會揭露一些身體的變化的原因,讓人想都想不到。

體質的秘密就藏在基因中 ; 每個人體質都不同,了解自己的基因,可以更精確解決身體的異常。

胎兒骨骼異常的基因檢測

林小姐(化名)好不容易用試管嬰兒方式懷孕成功,但20周以後,寶寶生長似乎出現問題。

一開始是中部高層次超音波專家賴錫鉅醫師,先發現胎兒腿骨長度落後三周以上,雖然羊水及染色體晶片檢查都正常,不過背後真正的關鍵 –基因是否有異常,尚未被確認,實際上,有許多骨骼發育異常與基因有關。

後來林小姐被轉介到我這,因為要確認是不是基因的異常,所以要檢查所有的基因。我幫他安排再抽一次羊水,做全基因檢測。

問她會不會怕再抽一次羊水,這次懷孕,相當不容易,肚子已經被針札了多次,但是為了寶寶,她說沒什麼好怕的。

好在報告出來,基因大致沒問題,林小姐就先回中部,繼續懷孕。

在中榮團隊細心照護下,幾個月後,寶寶出生長大了,林小姐寫信回報告這好消息。

寶寶茂盛的生命力其實給我相當的激勵與感動,常常覺得,病人才是我的老師。

信內容大致如下 :

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寶寶紀錄如下:

2021/4出生(懷孕週數36+6),出生體重1750g,身長41cm,出院體重2130g,身長41.6cm,頭圍33cm,出院時已會自己喝奶瓶,不用插管。

出院後體重增加狀況良好,今日已3610g,活動發展、聽力也正常,但要持續追蹤到一歲。

(出生兩週)已可以自己喝奶

5月會看黑白卡,也會手腳活動遊戲(像拉單槓)

四肢正常

目前喝亞培早產兒出院後配方奶,被月子中心說臉太胖(肉很紮實),可以換一般奶粉了。

我很慶幸有去做基因檢測,在不確定胎兒的狀況下,檢測結果讓我安心不少,謝謝張醫生親切的協助!

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