SDHA基因變異與胰臟腫瘤

有位男生,做了全基因定序,我發現他有SDHA基因變異,這基因有10%的機會造成副神經節瘤,好發部位包括胰臟,看到這結果,我腦海中浮現蘋果的賈伯斯及另一位醫界前輩。

賈伯斯,因為胰臟神經內分泌瘤而去世,雖然不知道他有沒有做基因檢測,不過,由他的病史來看,像極了SDHA基因異常造成的疾病。

另外一位是病理學家前輩命運就不同,他在做過全基因定序後,發現自己有SDHA基因異常,小心的追蹤了幾個月後,好巧不巧的,竟發現胰臟真的長了腫瘤,所幸發現的早,開刀後就沒事了,算是次好的結果。

照片中這位前輩他拿者自己的「基因天書」,我則戲稱是「命盤」,揭露了在做過全基因定序後會看到的,需要注意的獨特的缺點或體質,內容很多,一般我都要花半小時以上的時間慢慢解釋說明。

我常常被問的一個問題 : 把這些基因拿出來看,不會造成病人心理負面影響嗎 ?

答案就在上面兩個例子中。先知道這些問題,當然會有心理陰影,不過,在事前就知道問題方向的情況下,有機會做充分的預防措施或準備,之後可能躲過生病,或只是部分損失,不然,在毫無防備的情況下,當疾病一發現就是末期,要救來就不及了,那才是全面的心理及人生衝擊。

多一分準備,少一分損失。

另外要說的是,沒有一個人基因是完全正常的,每個人都有基因缺陷,大家都差不多,先有這個認知的話,看到自己的基因問題時,就沒什麼好害怕計較的了。

聽力障礙基因異常

在臺灣,聽力障礙基因異常可能比想像中多,要注意。

一位媽媽因為老大有中度聽力障礙,檢查出是因GJB2基因變異所造成,現在又懷孕了,擔心胎兒是否有異常,來我這檢查。

老大的兩個GJB2基因都有異常(NM_004004.6(GJB2):c.109G>A (p.Val37Ile)) –這個點算是大家公認會致病的基因變異,有足夠證據力及可信度。

我看了一下自己做過全基因定序病人的資料庫,超過10%的人都有這帶原,代表臺灣有潛在聽障問題的人可能不少,是需要特別注意的基因。

對兒童而言,聽障會影響學習發展,早點發現矯正很重要。

部分GJB2異常的人除聽障外,還同時會有手腳掌過度角質化的現象,有這些現象的人,建議檢查一下。

近親通婚 -用全基因定序檢查

一對情侶來做婚前全基因定序及配對,不過背後的原因,大家應該猜不到  –他們兩位同姓,住的又近,擔心會有近親通婚的可能。

傳統有個說法,近親通婚容易生下智障的後代。

這說法不完全正確。不過血緣相近,容易讓相同的隱性基因相遇,而造成後代先天異常。所以真正該擔心的事,是兩人是否有相同異常基因帶原。

這時可以透過雙方全基因定序,把兩人全部基因都排出,配對檢查,一目了然。

男生小時候被診斷為蠶豆症,發作過一次 ; 女生則有過敏現象。

結果出來了。男生有G6PD基因異常,解釋了他蠶豆症的原因,女生則有些免疫基因變異,與她過敏有關。

兩人都有CYP21A2基因變異(與先天性腎上腺增生症有關) ; 關於這變異點,國外有人提出會造成疾病。不過我查證,它的證據力弱,而且我自己的資料庫顯示,台灣人很多都有這變異但沒病,所以判斷是沒問題。要證實很簡單,抽血測17-hydroxyprogesterone就好了。在這裡,大家可以發現,解讀全基因定序有許多陷阱,最好找有老經驗的醫師為之。

其他致病性基因則不相同。 結論是,這兩位沒近親通婚的可能,未來的小孩,大致是沒有特定隱性疾病的問題。

APOE基因異常與高膽固醇及失智症

有個不算少見,不可不知基因,叫APOE ; 有這基因變異的人,不單造成膽固醇高,更會造成失智症。

之前一位懷孕媽媽因為胎兒異常,做胎兒全基因定序,意外發現胎兒有一對APOE 基因都有異常,顯然是遺傳來的。

要證實的方法簡單,我幫這位媽媽抽血測膽固醇,果然總膽固醇及壞膽固醇都很高 (圖)。 

年輕人膽固醇高的話,大部分人都沒想到,有可能是基因的問題 ; 若是APOE異常引起的,就要小心預防未來的失智。

一般人可能就選擇飲食調整加運動,不過因為是先天基因的關係,效果不佳,一段時間之後就忘了這事,但是這異常基因會繼續默默作用。

目前已經確認 若有APOE基因變異,透過降低膽固醇,可以有效減少未來失智的機會 (圖)。

說明之後,她也同意開始用降膽固醇藥,並注意飲食及運動,提早預防佈署。

家族癌症的宿命,與命運的逆轉

林小姐(化名)家族中有多人都罹患癌症,她也躲不過宿命,幾年前罹患卵巢癌,所幸開刀化療後,目前情況都穩定。

她與姐姐一起來做全基因定序,希望能找出致病基因,進一步掌握癌症的特性 治療方向,及家人遺傳的可能性。(姐姐未得癌症,她的故事下次再說)

答案出來了 : 是PALB2基因異常,這基因與有名的BRCA基因作用類似,變異會造成DNA無法修復,累積異常,而形成癌症,好發部位包括卵巢、乳房或胰臟。 

因為家族癌症史的關係,其實她一向注意養生,而且每年定期做婦科超音波,前一年都正常。

我問她,在發現罹癌之前,生活習慣上是否有改變 ?

她父親前幾年過世,帶給她極大衝擊及壓力,父親過世後一年內,她的卵巢癌忽然之間就冒出來,並快速長大。

林小姐的情況,是基因異常加上心理因素造成的。 就像我常說的,癌症這類複雜疾病,有時單是基因的異常還不至於生病,要加上後天的因素,癌症才會成形成。

故事還沒結束,此時命運之神又找上她…

因為追蹤卵巢癌,做電腦斷層,意外發現胰臟似乎有個小腫瘤,進一步做更精細的核磁共振胰膽管成像確認,卻說可能只是膽管擴張,但放射科醫師也無法排除腫瘤的可能性, 一般而言,核磁共振成像較清楚。

要開刀還是追蹤 ? 難以下決定,這是她找我檢查基因的目的 : 尋求第二意見。

PALB2基因異常容易發生胰臟癌, 我也建議開刀。

手術後,病理報告出來了 : 確定是胰臟腺癌。

好消息是,顯微鏡下腫瘤只有0.3公分,小到不能再小,切緣乾淨,是非常早期的胰臟癌,預後良好。

躲過一劫,算是不幸中的大幸。如果決定追蹤,幾個月後,腫瘤長大擴散,預後可能會差很多。

胰臟癌被稱為癌王不是沒原因 : 無症狀,不易檢查,難以早期發現,發現時常是晚期,治療困難,死亡率相當高。

基因是疾病與自己身體特性的核心,對自己基因體質越了解,越能做正確的決定。 

看來這次命運之神轉身離開了。

主動脈剝離的基因體質

主動脈剝離無預警地帶走一個年輕人的生命,似乎生命健康受到不可捉摸的力量控制,讓人感到人生無常且充滿未知。

主動脈剝離與體質有關。體質,源自基因。

這不可捉摸的力量,也就是體質,可透過基因密碼解讀, 在基因資料庫上很容易查到一群與主動脈剝離或主動脈瘤有關的基因(如部分列表)。

明顯的例子,例如馬凡氏症,或是多囊腎症候群。這些基因遺傳疾病同時會有主動脈剝離的風險。不過這是罕見疾病,很少見。

更多的人身上有隱藏的基因變異 ; 這些基因主要造成蛋白質或結締組織結構異常,增加主動脈剝離機會。有些基因變異不會有症狀,但是當把這些基因找出來後,身體檢查時可能發現這些異常基因作用的一些細微變化,雖然它們表面上看來完全無關。 

幾前天幫一位癌症的病人做全基因定序分析 (他的癌症基因及誘發癌症的故事下次再講),正好就發現有一個會造成主動脈剝離或主動脈瘤傾向的TGFBR2基因致病性變案。當下建議他再到心臟科做一下檢查,當然嚴格血壓及體重控制、避免劇烈運動很重要,可以減低發生主動脈剝離的機會。

有特定基因體質,不一定會發病。疾病是基因體質與後天因素交互結果到一定程度才會發生,所以了解自己特定的基因體質,加上後天的調整,對預防疾病發生很重要。

現在做全基因定序很容易,透過全基因定序,可以把這些未知隱藏的體質拿出來檢視,解開這些原本是不可捉摸的力量,並採取預防之道。

平腦症與產前全基因外顯子定序

林小姐(化名),曾經有個小孩,因為平腦症(lissencephaly),很小的時候就過世了,後來發現是TUBA1A基因異常的原因。

這事情帶給她相當的創傷,這次懷孕,她顯得相當焦慮。

一般而言,TUBA1A基因異常造成的平腦症是突變,不會傳給下一代,不過她一直擔心,會不會有其他問題 ?

這部分我不敢保證,因為過去的經驗告訴我,有時基因異常不只一個。

所以我答應她,用羊膜穿刺同時做了染色體檢查,羊水晶片及全基因外顯子定序。

結果正常,沒有TUBA1A基因異常,當然在全基因外顯子定序會看到一些在未來”可能”會影響健康的基因變異,不過沒大問題。

懷孕30多周發現,胎兒體重略輕,我推測是前置胎盤,影響臍帶血交換的關係。

應該是創傷經驗加民俗月的關係,她挑了一個特別的時間要剖腹產,我了解她的感受,就答應她。

日前出生了,胎兒正常且活力很好,一切都順利。

併指基因及基因歧視

張小姐(化名)出生時發現雙手4-5指相連(併指),後來開刀矯正,不過還是留下痕跡 (如圖)。

這先天異常帶給她人生中一個大困擾 : 在論及婚嫁時,婆婆覺得她有基因異常,後來婚事就吹了…

她想確定原因及了解是否還會有其他問題,去年來我這裡做全基因檢測,哪時並沒有發現相關異常基因。

今年我用最新的資料再比對一次,結果出來了,是GJA1基因異常,會造成眼齒指發育不全(Oculodentodigital dysplasia),或是併指。

相同的基因異常,在不同人身上,造成的結果可能不同。我仔細比對GJA1基因變異會造成的異常與張小姐的症狀,發現只有單純併指的問題,算是相當輕微。

既然沒太大影響,我鼓勵她別因為這問題,而害怕結婚。

在這案例中,值得思考的是”基因歧視”的問題。我已經分析了相當多的全基因檢測,發現每個人基因都有缺陷,所以沒必要歧視他人,也無須自卑。

重要的是了解自己基因缺陷會造成的影響,積極預防或是矯正才是健康的作法。

X染色體脆折症準突變型

一位同事問到X染色體脆折症的問題。

這位病人懷孕30周,之前都在日本產檢,回台灣後,同事幫她驗了X染色體脆折症,發現是”準突變型”,基因上CGG重複片段次數是55。

在產前基因染色體檢測方面,日本不如台灣普及。

病人來我這諮詢,因為已經懷孕30周了 …遇到這問題,一直流眼淚。

有兩個可能會發生的問題 :

第一是這位病人自己本身可能也會受影響。女性準突變型帶原可能會有焦慮或卵巢功能異常等症狀,不過比對後發現她沒有情況,推論是她的基因變異只是比定義上限多一點,影響相當輕微的緣故。

第二是她的胎兒可能會有的問題 ; 已經知道是男生,有一半的機會基因會有問題。準突變型男生可能在50歲後會有步態不穩等神經症狀,而且遺傳致胎兒後有機會轉變成較嚴重的完全突變型,好在病人CGG重複片段次數只有55,發生這情況的機會小於2%。

總結而言,問題可能沒有想像中嚴重。

因為未來保險的考量,當天我幫她抽羊水檢查基因。

後來結果出來了,胎兒(男生)與媽媽一樣,重複片段次數也是55,是屬於”準突變型”。

我先搜尋文獻,再請病人回來遺傳諮詢及解釋結果。

雖然遺傳到有問題的基因,但是影響的嚴重程度是分析的關鍵 :

1. 胎兒基因CGG重複片段次數沒有異常增生。
2. 而且CGG重複片段次數55 正好是不正常的下限,基因相對穩定,影響很可能很小; 有報告說重複片段次數在41到60次的病人,相當比例的人不會發病。
3. 這類男病人一般會在50歲後才發病; 目前已經有第二期的藥物臨床試驗進行中,未來可能會有藥物治療X染色體脆折症,所以這胎兒應該有機會有藥可治療。

結論是,這胎兒雖然有基因的異常,但發病機會不高,而且可能不嚴重。

這次病人沒淚流滿面了,心情顯得相對放鬆的多,我想是因為她心裡能掌握胎兒未來的情況,不再有莫名的恐懼。

事實上,雖然有基因的異常,但是常有輕重之分,這是面臨有基因異常時一定要弄清楚的地方。

男生要做X染色體脆折症基因檢查嗎 ? ”準突變型”的男生,在50歲後會發病,症狀很像巴金森氏症,兩者可能會不易分辨,我相信有許多病人會被誤診,最好是做基因檢查確認。

GHRL基因與肥胖及代謝症候群

做全基因分析時,我發現相當比例的人有這基因的異常,這基因與肥胖及代謝症候群有關

GHRL基因會分泌與食慾有關的胜肽,這基因異常時會造成貪吃傾向,並影響身體代謝,嚴重時會與許多代謝疾病有關,例如肥胖、糖尿病,或是女生的多囊性卵巢症候群(PCOS) –會有多毛及月經不正常的情況

在資料庫上(GeneCards)列了76種GHRL基因異常相關疾病。

知道有這基因異常該如何呢 ? 這76種相關疾病是需要注意的方向,但不是靠吃藥,主要還是治未病,調整飲食及運動,還有一些簡單的檢查,在尚未變成疾病時就先做好預防準備