肺癌體質基因

昨天看到新聞: 寶媽驚傳罹患肺腺癌。大家應該會有個疑問,有肺癌體質基因嗎?

這個問題有個需要注意的地方,肺癌基因有兩種不同意義,很多人都會搞混。

第一指的是”癌細胞突變基因”

肺癌細胞中有幾個常見的突變基因,包括EGFR,ALK,TP53或KRAS等。 目前發現肺腺癌一般都會測癌症切片中EGFR或ALK基因有無突變,再決定要不要給口服標靶藥物。

上述的基因一般都只出現在癌細胞中,身體其他細胞無此突變。也就是說,這突變基因(driver mutation)造成癌細胞的生長失控快速長大,這時我們根據突變基因選擇標靶藥,處理這失控的基因及細胞,以治療癌症。

第二指的是”先天基因”

這與這個疑問有關: 為什麼會得肺癌,是先天體質的關係嗎? 這問題較少人討論

答案是”身上的先天基因+後天因素”。身上的確可能有些基因,有先天異常時,會造成肺癌體質。HER2基因異常是個例子。後天因素包括油煙,或是現在的空氣汙染,這些因素加再一起,讓肺腺癌案例越來越多。

最近幫一位罹患肺腺癌王女士做全基因體檢查,發現她兩個FGFR4基因都有先天變異 (如圖,FGFR=成纖維細胞生長因子受體,與上面EGFR=表皮生長因子受體不同),這基因是另外一個例子,會造成肺癌體質,這體質再加上後天因素,造成癌症。

事實上,FGFR4會與EGFR合作,讓腫瘤長更快,王女士腫瘤中證實有EGFR突變。

當然有這些先天基因異常時,因為發生肺癌的機會較高,除了避開危險因子(油煙)之外,建議要定期追蹤,因為肺癌一般早期都無症狀,現在還有低劑量電腦斷層可用,相當靈敏,可以早期偵測。

SDHA基因變異造成胰臟腫瘤

前天看到新聞 “病理專家接受全基因檢測, 追蹤九個月發現罕見腫瘤”

這位醫師前輩, 檢查出SDHA基因有變異, 因為自己是醫生, 所以有計畫的安排追蹤, 不過真的在後來發現在胰臟有個約6公分的副神經節瘤 –正好就是這基因異常可能會造成的腫瘤之一.

後來手術成功, 腫瘤沒擴散情況, 這樣看來, 預後相當不錯.

副神經節瘤是神經內分泌瘤的一種, 蘋果公司創始人賈伯斯罹患的就是胰臟的神經分泌瘤.

往好處想, 先知道有基因異常是件好事, 因為會有自覺, 早期發現及處裡效果好很多. 胰臟腫瘤相當難早期察覺, 往往知道時已經都是晚期, 相當難處理.

這SDHA基因負責粒線體呼吸鏈, 發生異常時會與相當多疾病有關, 包括心臟, 神經, 肌肉系統, 也與癌症體質有關. 當然一般人有這基因異常時, 較難預測或知道哪裡會出問題, 建議找醫師幫忙.

基因在預防醫學的重要性

您知道基因在預防醫學的重要性嗎?

王小姐(化名)是名乳癌患者,她到我這裡來接受全基因檢測,結果發現是BRCA2基因出了問題 (如圖)。另外一個問題是LDLR基因異常,會造成血中壞膽固醇過高 增加動脈硬化、冠心症或腦部疾病的風險,這兩個基因異常,應該是王小姐這生中影響健康最大,也是最需要注意的地方。

BRCA1/2基因很有名,主要是因為安潔莉娜裘莉的關係。她接受基因檢測,發現有BRCA1基因異常,這基因出問題時,據統計,會有60%機會發生乳癌,所以安潔莉娜裘莉決定做了預防性乳房及卵巢切除手術,以杜絕癌症的發生,這在當時引起很大的爭議。
我個人是認為動預防性手術是有些做過頭,因為手術風險及後面的併發症都應該要一併考量。另外,現在有許多新藥物,例如最近的研究顯示,使用標靶藥物加上免疫治療,對三陰性乳癌有不錯的效果。當然,安潔莉娜裘莉的事件是在2013年,她可能沒料到2019年時,藥物有這麼明顯的進步。
BRCA基因異常的比例不算低,400個人中有一個人有BRCA基因異常。當然還有其他許多不同的癌症基因。
預防重於治療,早期處理效果比晚期好很多 ; 我是建議,已經生病,以及健康的人,都應該像安潔莉娜裘莉一樣,檢查一下自己的基因體。全基因檢測的好處是一次檢查所有基因,不用癌症基因檢查一次,然後心血管疾病基因再檢查一次。
首先,發生疾病,若是能確定基因異常,治療會有更明確的方向 ; 其次,身體健康,但知道有基因異常後,一般會更重視生活習慣,光是這點,就會讓疾病發生的機會減少。 定期追蹤很重要,不知道有基因問題的人,可能不會認真考慮做體檢,或是不知道體檢的重點在哪裡 ; 但知道有基因問題,接受定期檢查,就可能在初期時,就將病灶清除,而不會等到晚期時再處裡,因為到那時已經太慢。
另外,有BRCA基因異常時,檢查的方式也與一般篩檢不同 ; 有這基因異常時,首選檢查方式是核磁共振(MRI),再加上乳房攝影或是超音波,同時建議每半年看一次門診 ; 當然其他可能會生病的地方,包括卵巢及胰臟,都建議一起追蹤。


以王小姐的案例,目前的基因檢測技術加上上述的預防檢查,乳癌有機會在更早期就發現,她的預後其實可以更好。

家族性高膽固醇血症

“ 我都很注重養生,可是為什麼抽血膽固醇就是降不下來?”

相信很多人有類似的疑問。

今天幫一位乳癌患者王小姐(化名)解釋全基因檢測的結果(乳癌基因的異常下次再詳述),我發現她有個LDLR基因異常 (如圖) :

我問 : 抽血膽固醇正常嗎 ?

王小姐 : 我低密度膽固醇一直都很高耶,看了很多科都找不出原因…

我告訴她有個基因異常,會造成先天低密度膽固醇代謝異常,血中膽固醇會高。

(她大概覺得我很神,居然想到要問膽固醇的問題)

好在她是異合子型,只有一個基因有異常,症狀較輕微。

接下來我確認她有服藥,而且控制不錯,我建議她要繼續治療,這對她很重要,因為低密度膽固醇(壞膽固醇)長期高會造成動脈硬化、冠心症或腦部疾病。

我發現她女兒這基因也有問題,我將幫她安排抽血檢查。

所以有這種膽固醇降不下來的情況時,要考慮是基因的問題。特別是年輕人,不會想到有這問題,長期處於高膽固醇狀態,將影響健康。目前治療藥物的效果不錯。

猝死基因

有時會看到心因性猝死的新聞,心因性猝死有時與基因有關。我幫正常人做全基因檢測後,偶而會發現一些會造成猝死的基因。

圖中就是一個實際案例,KCNH2基因上有個變異,會造成long-QT syndrome (LQTS ; 長QT綜合症),增加猝死風險。

為數不少的基因與猝死症有關。當然知道有類這基因異常後會有心理壓力,不過提早知道總比發生事情後來的好,有意識到這情況,風險就會減少,預防追蹤或是藥物控制可以大大減少猝死的可能性。

全基因分析案例-腦性麻痺的小朋友真正的病因

身體的異常,透過分析基因,可以得到更明確的答案。我這裡有一個利用全基因定序,幫忙一個診斷是腦性麻痺的小朋友找出真正的病因的故事。

透過這案例同時可以明確看到,當基因發生變異後,在身體造成的效果,幫助大家了解基因的作用。

陳小弟(化名)四歲,出生時因為呼吸無力,缺氧而接受氣切,之後就長期臥床, 而氣切管就一直留在身上,拿不掉了,最後的診斷是腦性麻痺。陳小弟的媽媽到我這裡,希望幫陳小弟檢查是不是有基因的問題,因為她準備生下一胎,怕會有遺傳的問題。  

腦性麻痺一般不是遺傳疾病,不過我都不會預設立場,因為基因體定序結果出來後,有時會推翻原來的判斷。

因為陳小弟臥床不方便的關係,其實我一直沒見過這小朋友。後來委託照顧她的醫院幫忙抽血,媽媽再幫忙帶血液檢體過來檢查,基因體定序分析如下圖 :   

直覺個訴我是SOX9基因出問題,這基因會在胚胎時期作用,異常時會造成性器官發育異常,手指或腳趾節變短,脖子變短,漏斗胸,支氣管軟化引起呼吸困難。

我請媽媽寄小朋友身體各部分的照片給我,比對之後,確認就是SOX9基因異常的關係。陳小弟性器官明顯較小,圖我就不附上了。腳趾變短是個很細微但重要的特徵,這變化即使是每天照顧她的媽媽或醫院人員也沒發現 (下圖 : 脖子變短,漏斗胸,腳趾變短)。   

所以陳小弟就是因為SOX9基因異常,造成支氣管軟化引起出生時呼吸困難及缺氧造成的腦性麻痺。目前SOX9基因造成的異常沒有特別藥物可醫治,不過幾乎可以確認不會遺傳下一胎,因為這基因是顯性,當然不放心的話,可以在懷孕時抽羊水,針對這基因做確認。

雖然無法幫小朋友恢復正常,但是找到原因後,相信父母較能掌握對未來的變化,不致被未知的恐懼所壓迫。

好在這疾病相當罕見,發生率只有千萬分之二。這類基因異常稱為單基因疾病,幾乎都是罕見疾病,特點是有基因異常時(顯性或隱性)就會生病,因為這基因的功用沒有其他基因可以取代的關係。

不過目前大家主要遇到的健康問題來自複雜疾病,原因是(多)基因加上後天因素所造成,包括癌症,高血壓,代謝疾病等。特色是有基因的缺陷,再加上後天生活環境因素不良,當傷害累積到身體無法矯正及維持平衡時才會發病。

同時回答一個常被問的問題 : 查到基因異常之後又能如何 ?

回答如下 : 目前基因的知識正快速累積,只要定位出問題基因,接下常常就可以在資料庫中找到有用的資訊; 包括有無相對應的藥物,基因異常影響的範圍,以及來自世界各地治療方式及效果的資料等,讓治療的效果更精準。

全基因分析案例-卵巢癌

許多人在罹患癌症後,到我這裡來,希望找到生病的原因。這裡寫一個透過全基因分析癌症的實例;重點是最後的結論,如何利用全基因分析,找到致病原因,進行健康規劃,包括預防,早期處理及治療疾病,讓疾病的影響降到最低。

45歲的吳小姐(化名)以前都蠻健康的,幾個月前因為肚子痛到醫院急診,電腦斷層檢查發現,肚子中有一個很大的腫瘤,經過開刀確認有淋巴轉移的晚期卵巢癌。後來我受委託,幫她抽血做基因體分析,結果發現有兩個BRCA1,一個BRCA2及一個BRIP1 致病性基因變異點。

BRCA基因因為安潔莉娜裘莉的關係,大家應該都耳熟能詳,這基因會引起乳癌、卵巢癌或胰臟癌,所以這些基因是造成吳小姐癌症主要原因。現在有個好消息,針對BRCA基因異常,台灣已經有個治療效果很好的標靶藥物olaparib,用在這類病患,存活率可大幅增加。

不過,我更想說的是,如果吳小姐事先先知道她自己有這些問題基因,早些做好健康規劃,應該會有更好的結果,不致於事後要受這麼多的痛苦,或是花費驚人的藥費 (olaparib很貴)。因為我們已經知道這基因主要會影響乳房、卵巢或胰臟,她可以定期做這些部位的超音波;如果發現有小異常時,可以縮短檢查時間加強追蹤,如此就可能在癌症在早期時,立刻處理掉;要知道癌症早期與晚期治療的效果,會有很大的差距。

這就是我積極堆動基因體醫學的原因之一。