基因體序列資料庫建置及分析探勘系統

剛剛將有相當難度的 “基因體序列資料庫建置及分析探勘系統” 程式寫好。

透過這新建立的系,可以將我過去分析眾多基因體序列資料結構化,接下來就可以進一步將這些資料,用統計、資料探勘或是人工智慧的方式進一步分析,找出更多未知的疾病基因。

說有難度的原因是基因體資料實在太大 ; 若是用一般的指令,我電腦512g的 記憶體容量一下子就耗盡,不然就是慢到幾個禮拜才能跑完。不過這幾天在極度燒腦狀態下發展出一堆新的處理模式,解決了這些問題,並將分析時間控制在合理範圍內。例如我測試這程式將156個個案的whole exome sequencing,每個案例包含數千萬個正常及異常基因點,排好為表格,然後跑70萬次Chi-square檢定,整個過程,約四小時可完成。

我習慣自己寫程式分析資料,因為這樣可以掌握細節,有需要隨時可修正程式碼以改進分析效果。之前我臉書上分享的基因案例分析都是用自己的程式分析的。另外還有一套 “基因體人工智慧分析系統”,雖然還沒放到臨床上使用,它產生的數據,倒也讓我及同伴寫了六篇5分以上的論文。

下一步要發展什麼 ? 應該就是AI multi-omics及系統醫學了。

人生病其實都有跡可循,特別是特定疾病傾向或是初期疾病,可以由身體複雜龐大的數據中,看到線索,特別是基因體資訊,所以分析這些資料,讓我們有機會在疾病爆發之前就先辦認並將之阻斷,避免大病,這是我積極發展基因體醫學的原因。

腦性麻痺可能合併有先天異常

最近幫一位小朋友做全基因分析,他原來的診斷是腦性麻痺,不過一位兒科醫師覺得,小朋友是不是還有潛在的先天異常,需要進一步確認。

如果有其他先天異常沒發現的話,可能會錯失及早矯正的時機,就目前的技術而言,全基因檢測是一個值得考慮的檢查。

過去我幫幾位診斷腦性麻痺的小朋友分析的經驗發現,腦性麻痺的兒童中,可能有一部分人的確合併有先天異常,特別是基因異常。

之前一位腦性麻痺的小弟弟的媽媽也擔心他的小孩有潛在的先天異常,因為要生下一胎,所以請我幫忙檢測。全基因檢測的結果發現,這位小朋友有SOX9基因的異常,這基因與胚胎發育有關,會造成多發性病變,其中一個會造成骨骼發育異常,特別是手腳趾長度,仔細檢查後,果然發現小朋友腳趾第二-三節較其他指頭短,這是這基因異常的一個特徵,但很難發現,這小朋友還有其他問題,包括喉頭軟化無法呼吸、漏斗胸等。

基因的異常可能會造成多種看似不相關的身體異常 ; 反之,當將基因問題找出後,這些看似不相關的變化,就能連貫合理解釋。

回到現在這位小朋友,他的基因檢測沒看到特別的基因問題,但因為做的是外顯子(whole exome sequencing,WES),大約15%的基因變化會測不到,應該不是基因的問題造成 ; 一個方式是進一步做更完整的全基因定序(whole genome sequencing,WGS)確認。

找出真正的病因很重要,因為這樣才能掌握疾病的特性,有正確的方向,在醫學可知的範圍內做到最好的照顧,幫助腦性麻痺的小朋友體驗他的人生。

精確檢測亞臨床病症的原因

每個人都有自己獨特的體質感受,有些是較模糊的不適,但可能一般的檢查都正常,很難找到原因。  

這情況可以歸類為亞臨床病症,也就是 ”不算病的病”,代表身體可能出現輕微的變化,不過拜現在基因分子檢測技術進步之賜,有機會可以將這些問題的原因找出來,甚至找到解決方法,或是確認這亞臨床病症的可能影響。

陳先生(化名)是美國華僑,一個化學資訊工程師,因為嗜睡、肌肉無力及容易落髮等問題來找我們幫忙,希望由基因的層面來了解自己的身體,並確定是否有潛在的問題,他外表看來相當正常,為此做過不少檢查,不過結果都說正常。

我們透過全基因檢測將他身上重要異常全部列出(圖),特別的是,有兩個與維他命代謝有關異常基因帶原 : BTD及MMACHC基因 ; 前者會造成生物素(biotin,維他命B7)代謝異常,這基因異常除了造成疲倦之外,還有個特點 : 容易落髮。後者與維他命B12代謝及肌肉功能減退有關,雙重帶原會造成homocysteine (一種胺基酸)代謝酵素遺傳疾病。

提到這基因,陳先生忽然想到,他曾做過檢測,發現homocysteine較高,那時不知原因,但補充維他命B12 身體情況會改善,這現象正好驗證了他基因的變化。

這兩個都是隱性疾病,僅帶原基因不會造成疾病,但我們的經驗,有時會造成輕微症狀。

另外有個MYH2基因變異,會造成肌肉無力,這基因可能有影響,但推論影響應該不大。

透過全基因檢測,看到陳先生獨特的體質及問題所在,好在沒有大問題,我們建議他可以補充維他命B7及B12 以彌補先天的不足。

避免胎兒遺傳疾病的方法

日前接到一個血液染色體的急件,要我們趕緊幫忙確認一個剛出生寶寶的性別。

這個寶寶出生時發現外生殖器異常,即使兒科醫師也無法判定是男生或女生。 這情況馬上引發一連串的問題 : 到底寶寶生了什麼病 ? 還會有什麼異常及影響 ? 連出生證明都沒法寫。

我想最焦慮傷心的應該是父母親。

後來染色體報告出來了,是個女寶寶(46,XX)。同時,一系列的檢查顯示這寶寶得的是一種叫 ”先天性腎上腺增生” 的疾病,這是一種基因異常引起的隱性遺傳疾病,由於基因異常造成參與合成腎上腺皮質激素的酵素缺乏,可能會導致一些生長代謝,或是外生殖器的異常,就像這女寶寶有男性生殖器的外觀。

後來婦幼聯合會議討論到這案例,除了日後的治療之外,大家關心的重點,就是如何避免,或是在產前早期認出這問題,因為可以在懷孕中使用藥物,有機會減低胎兒疾病影響程度。

但實際上,懷孕中要做到早期辨認很難,因為常常無跡可尋,沒有家族病史,這媽媽之前產檢都正常,直到35周時超音波才看到寶寶外陰部有腫大(圖),但是這微弱的證據力也很難就直接能說是先天性腎上腺增生。

事實上,其他的人類基因遺傳疾病還有一萬多種,先天性腎上腺增生只是一個例子。

如何避免類似的情況 ? 我的建議是,最穩當有效的方法是,夫妻在懷孕前做全基因檢測配對,如果配對到將來胎兒有可能發生遺傳疾病時,抽羊水檢查確認有無基因異常即可。

精準預防醫學與慢性發炎狀態

林小姐(化名)近來飽受全身關節疼痛的的不適,她為此作了很多檢查,包括核磁共振,但都正常,僅抽血發現類風溼性關節炎因子輕微高於正常,但關節外觀上看來無變化,醫師告訴她應該沒事。

不過疼痛真的存在,為了怕有潛在問題,及更進一步了解自己的身體,她來我這作全基因檢測。

全基因檢測的報告出來後,下一步的工作是將她所有重要異常基因,與她的身體症狀、情緒心理狀態,及生活習慣進一步比對。

林小姐的症狀是在停經後變得明顯,似乎停經的情緒改變誘發了她的關節疼痛。

她的全基因檢測顯示,有好幾個免疫基因的變異(藍箭頭),代表她的免疫系統失衡,這可以由類風溼性關節炎因子輕微高於正常,及關節疼痛的症狀看出。

我告訴她這算是慢性發炎狀態。

慢性發炎狀態算是亞臨床異常,也就是,身體有輕微變化,但不到正式疾病的程度。

雖然不算疾病,作為一個基因及精準預防醫學的醫師,我相當重視慢性發炎狀態。

慢性發炎狀態是許多成人疾病的前驅,包括癌症、動脈硬化、失智或是自體免疫疾病,改善這種情況,可以避免許多疾病。

她問到,可不可以補充賀爾蒙治療 ? 我告訴她不適合,因為她有CCDC170基因變異 (紅箭頭),這會造成乳癌體質。

有了基因體資訊,我們有機會做到精準預防醫學,以及需要避免的醫療處置。

Lynch症候群(2) -年輕人的癌症

林女士(化名) 的先生才因為大腸癌過世…

她的大兒子不久前,身體也出了一些問題 ; 一開始是只是腹痛及拉肚子,但一直查不出原因,拖了一段時間之後,才發現竟然也是大腸癌,但已經太晚… 大兒子在僅僅21歲的時候,也過世了。

她帶著二兒子來我這裡檢查基因,她說,這是最後一個親人,不能再失去這唯一的小孩。

看著這對母子,原來一家四口,發生這變故,只剩下眼前兩人,聽來相當令人心酸,一定要好好幫助她們。

造成這家族性大腸癌 最有可能的原因,是我之前提到的Lynch症候群。這是一群負責修復基因的異常造成,但是因為先生及大兒子已經過世,無從證實,我只能檢查二兒子。

我私下希望二兒子的基因是正常的,不過分析一定要客觀,不能參雜個人喜好因素。

後來全基因檢測的報告出來了,結論是 : 大致正常。 

為何結論聽來有些保守呢 ? 這是因為我檢查的原則是盡可能完整不遺漏,在分析程式設計時,會並用多個variant calling algorithms串聯結果,所以一些QC較差,可能是假訊號的基因變異,也會出現在報告中。在二兒子的基因中,不巧就有一個與Lynch症候群有關的MSH2基因變異,由IGV的圖看來,只出現一個變化,我自己是推測這一個點應該是程式誤判,但為求慎重起見,我再送去做Sanger定序確認。

當然大兒子早點發現病因,結局應該會更好,只是21歲的年齡,讓人很難想到會有大腸癌。不過,做基因檢測的好處就是能提供方向 ; 如果事前先知道有Lynch症候群的基因,有腹部不適的症狀,就應該將大腸及其他腸胃道癌症納入檢查範圍,另外,體檢的時間應提早進行,以期早期治療。

有失智基因APOE 基因異常的人不算少

最近發現有APOE 基因異常的人還不少,我自己檢查過的人中,約15%有這情況。

看到有這基因異常,我都會再問一下膽固醇的情況,結果十之八九,年輕時膽固醇就過高。

這基因異常的特性,除了造成膽固醇高外,最大的問題,是與失智有關。

大部分都是rs429358這個位置單一變化(C;T)。研究顯示,這情況下,失智的機會變3倍,心臟病的機會是1.4倍,如果是雙重變化(C;C),失智的機會是12倍。

但好消息是,好好控制膽固醇,失智的機會就會降低。

在臨床上的重要性是,先天膽固醇高的原因很多,如果是APOE基因異常引起的,就要更注意,因為這可以精準預防未來的失智。 但高達15%人有這情況,不免令人擔心,不少人可能在不知情的情況,錯失了預防的良機。

台灣精準醫療計畫

報告大家一個好消息 –免費的基因檢測

這就是台灣精準醫療計畫 (TPMI)。

做這基因檢測有何用處呢 ? 現在生病的原因,或是未來可能會罹患的疾病,或是適合用哪種藥物,要不要調整劑量,答案常在自己的基因中。所以基因測的目的是提供精確的治療,或預防疾病方向。

現在醫療的趨勢,是依據由基因決定的體質來選擇最適合自己的治療方式,也就是個人化醫療,避免無效醫療或不必要的副作用,不再是過去一視同仁的制式治療。

這計畫是挑選近七十萬個的重要基因變異點進行定序分析,這些基因主要是華人常見疾病,例如癌症,或是藥物代謝基因有關,算是全面型的基因檢測,檢測結果不只可以看到自己的基因體質,這資料也對了解台灣本土基因變異特殊性有相當大的幫助。

與我常做的全基因外顯子檢測(WES)或全基因檢測(WGS)有何差別呢 ?

台灣精準醫療計畫相當於精簡型的全基因檢測。我這裡已經分析幾百個TPMI案例,實際了解其中的基因檢測內容後發現,TPM雖然較精簡,但也包含一些全基因外顯子檢測(WES)沒檢查到的地方,兩者其實有互補的作用。不論是全基因檢測或是TPMI,這些基因資料一輩子都用得到。

我這裡分析程式都已經設定完成,如果在台北榮總參加檢測,我就可以由原始數據進行深度分析,並完整詳細解釋其中基因變異需要注意的事項。

歡迎興趣了解自己的人來參加這檢測計畫。

家族遺傳性癌症 -Lynch症候群

林小姐(化名)家族中有許多親人,都罹患癌症,主要是大腸癌。

她後來也逃不過這魔咒,罹患了乳癌及子宮內膜癌。 

不過由外表看不出她是個雙重癌症的病患,這是因為家族病史的關係,讓她更加小心規則追蹤,所以乳癌及子宮內膜癌都是相當早期時就處理了,對身體影響不大。

為了解開這魔咒的來源,她來我這做全基因檢測,報告顯示,是MSH2基因出了問題。

這基因會造成 Lynch 症候群 ; 這是由於一群DNA錯配修復基因的突變所導致,會較容易導致多種癌症的發展,包括大腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌等。

大約300個人中有一人有Lynch症候群,其實不算少。

若身上有這些基因的突變,也不用過於驚慌。癌症除了預防之外,最重要的就是與醫師配合,早期發現並處理,就像林小姐一樣之後仍可以維持相當好的生活品質,生活不受影響。

夫妻都有聽力障礙,會不會遺傳給下一代 ?

林先生與陳小姐(化名)是夫妻,兩位看起來都相當正常,直到與他們交談時,才發現兩位都有聽力障礙的問題。

他們準備要懷孕了,擔心下一代一樣會有聽力障礙的異常,來我這裡做檢查。

聽障的原因可以分為先天基因異常及後天因素,先天基因異常會遺傳 ; 後天因素引起的聽障不會遺傳,若要預測下一代會不會有聽障,要檢查及比對雙方的基因。

陳小姐的全基因檢測結果,顯示有兩個不同的GJB2基因異常點,這是她聽障的原因。林先生的全基因檢測並沒有聽障基因異常,代表他應該是後天因素造成的聽力受損。

基因檢測的結果與與他們兩位發病的進展相符。陳小姐自出生就有聽障,而且聽力異常較先生嚴重 ; 而林先生在三歲以前,聽力是正常的,後來因為發燒,之後才發生聽障。他在動手術裝置電子耳之後,聽力就恢復相當不錯。

好消息是,由這結果來預測,他們的下一代,將不會有先天聽障的問題。