檢查胎兒異常的利器 -產前全基因定序

當產檢超音波發現胎兒有異常,怎麼辦 ?

目前的做法是做羊膜穿刺,若加上羊水晶片,可以檢查出更微細的染色體異常。

事實上,胎兒先天異常的原因中,有更多的可能,是來自基因異常的關係(圖),單單檢查染色體其實不夠,只檢查其中一部分。

父母親心理的不安,我可以體會,因為有太多來自未知的恐懼 ; 當確認異常的來源,才能掌握未來胎兒還會有什麼問題,做最恰當的決定。

目前可以做產前全基因定序,檢查胎兒所有基因,這是到目前為止,能提供最完整的答案的檢查方式。

SDHA基因變異與胰臟腫瘤

有位男生,做了全基因定序,我發現他有SDHA基因變異,這基因有10%的機會造成副神經節瘤,好發部位包括胰臟,看到這結果,我腦海中浮現蘋果的賈伯斯及另一位醫界前輩。

賈伯斯,因為胰臟神經內分泌瘤而去世,雖然不知道他有沒有做基因檢測,不過,由他的病史來看,像極了SDHA基因異常造成的疾病。

另外一位是病理學家前輩命運就不同,他在做過全基因定序後,發現自己有SDHA基因異常,小心的追蹤了幾個月後,好巧不巧的,竟發現胰臟真的長了腫瘤,所幸發現的早,開刀後就沒事了,算是次好的結果。

照片中這位前輩他拿者自己的「基因天書」,我則戲稱是「命盤」,揭露了在做過全基因定序後會看到的,需要注意的獨特的缺點或體質,內容很多,一般我都要花半小時以上的時間慢慢解釋說明。

我常常被問的一個問題 : 把這些基因拿出來看,不會造成病人心理負面影響嗎 ?

答案就在上面兩個例子中。先知道這些問題,當然會有心理陰影,不過,在事前就知道問題方向的情況下,有機會做充分的預防措施或準備,之後可能躲過生病,或只是部分損失,不然,在毫無防備的情況下,當疾病一發現就是末期,要救來就不及了,那才是全面的心理及人生衝擊。

多一分準備,少一分損失。

另外要說的是,沒有一個人基因是完全正常的,每個人都有基因缺陷,大家都差不多,先有這個認知的話,看到自己的基因問題時,就沒什麼好害怕計較的了。

人工智慧與早期偵測及預防疾病

人工智慧如何早期偵測及預防疾病 ?

當人身體發生異常時,基因調控會先改變 ; 當情況失控到夠明顯時,就變成可以觀察到的疾病。

抽血,就可以偵測這些基因變異及基因調控的變化。不同疾病的基因變異及基因調控會不一樣,並涉及成千上萬的分子變化,這些複雜的組合,相當適合用人工智慧,辨認細微的差異,早期偵測疾病。

目前趨勢更進一步使用MultiOmics AI技術,將DNA、RNA、蛋白質加上其他後天因素及身體變化,一起併入用人工智慧分析,就是所謂的系統醫學。

透過系統醫學的分析,可以做到精準預防醫學,期待能早期就能發現並阻斷疾病,這就是我目前推廣的前端醫療。

癌症早期偵測

早期偵測癌症的重要性及優點很明顯 : 因為越早發現,治療方法越簡單,效果越好 ; 當晚期時再治療,為了活命,需要進行大手術,犧牲很多器官,接受長時期的化療或放療,花費大筆金錢,身心受創,代價很大。

其實抽血進行癌症早期偵測已經不是新聞。我這裡早也發現,抽血分析血中基因表現,透過人工智慧的辨認,可以精確偵測相當多的疾病,包括癌症及非癌症疾病。

基因體檢測技術讓精準預防醫學變為可能,希望能預防或在早期時就阻斷疾病。分析基因序列,可以得知將來可能發生的疾病,並加強預防 ; 分析血中基因表現,可以早期偵測及治療。透過資料運算及通訊技術,主動幫忙注意並提醒民眾身體變化,這就是我目前大力提倡的”前端醫療”。

前端醫療 –以基因體為核心,透過人工智慧分析的精準預防醫學系統架構

民眾可能會問 : 醫院的醫療能量這麼強大是否可以主動幫我注意健康有問題時主動提醒我讓我有機會預防或早期處理疾病 ?

只要有基因體資料答案是肯定的

現今的醫療屬於後端醫療主要針對已成形的疾病進行診斷及治療例如藉由影像系統找出腫瘤再用手術切除這種後端醫療缺點是病人需自覺症狀相對被動且常會因發現時已是疾病末期而難以處理

以預防或早期偵測疾病為目標的前端醫療顯得更符合人性及醫療需求過去預防醫學常流於空泛沒目標的口號但是目前因為基因體檢測技術的成熟及人工智慧的進展發展以個人化精準預防醫學為基礎預防或早期偵測疾病為目標的前端醫療時機已經來臨

基因體作用是人體生理功能最重要的關鍵疾病在顯現之前基因體作用會先有變化並決定疾病的特性所以以基因體作用資訊為核心的資訊系統可以有效發展前端醫療

預防或早期偵測疾病兩個關鍵資訊是基因體序列及基因表現我們已經發展出全基因定序自動分析系統並廣泛應用於臨床透過基因體變異分析及預測疾病

常見疾病特別是癌症都是多基因複雜疾病我們已經發展出多基因人工智慧模式透過分析非侵入性周邊血中基因體表現可精準辨認早期疾病

我們計畫將這些模式系統化建立以基因體為核心的精準預防醫學資料庫系統架構透過資料科學、通訊及智慧醫療科技的結合,發展前端醫療,期望讓民眾能透過這先進智慧醫療系統讓自己更健康

近親通婚 -用全基因定序檢查

一對情侶來做婚前全基因定序及配對,不過背後的原因,大家應該猜不到  –他們兩位同姓,住的又近,擔心會有近親通婚的可能。

傳統有個說法,近親通婚容易生下智障的後代。

這說法不完全正確。不過血緣相近,容易讓相同的隱性基因相遇,而造成後代先天異常。所以真正該擔心的事,是兩人是否有相同異常基因帶原。

這時可以透過雙方全基因定序,把兩人全部基因都排出,配對檢查,一目了然。

男生小時候被診斷為蠶豆症,發作過一次 ; 女生則有過敏現象。

結果出來了。男生有G6PD基因異常,解釋了他蠶豆症的原因,女生則有些免疫基因變異,與她過敏有關。

兩人都有CYP21A2基因變異(與先天性腎上腺增生症有關) ; 關於這變異點,國外有人提出會造成疾病。不過我查證,它的證據力弱,而且我自己的資料庫顯示,台灣人很多都有這變異但沒病,所以判斷是沒問題。要證實很簡單,抽血測17-hydroxyprogesterone就好了。在這裡,大家可以發現,解讀全基因定序有許多陷阱,最好找有老經驗的醫師為之。

其他致病性基因則不相同。 結論是,這兩位沒近親通婚的可能,未來的小孩,大致是沒有特定隱性疾病的問題。

家族癌症的宿命,與命運的逆轉

林小姐(化名)家族中有多人都罹患癌症,她也躲不過宿命,幾年前罹患卵巢癌,所幸開刀化療後,目前情況都穩定。

她與姐姐一起來做全基因定序,希望能找出致病基因,進一步掌握癌症的特性 治療方向,及家人遺傳的可能性。(姐姐未得癌症,她的故事下次再說)

答案出來了 : 是PALB2基因異常,這基因與有名的BRCA基因作用類似,變異會造成DNA無法修復,累積異常,而形成癌症,好發部位包括卵巢、乳房或胰臟。 

因為家族癌症史的關係,其實她一向注意養生,而且每年定期做婦科超音波,前一年都正常。

我問她,在發現罹癌之前,生活習慣上是否有改變 ?

她父親前幾年過世,帶給她極大衝擊及壓力,父親過世後一年內,她的卵巢癌忽然之間就冒出來,並快速長大。

林小姐的情況,是基因異常加上心理因素造成的。 就像我常說的,癌症這類複雜疾病,有時單是基因的異常還不至於生病,要加上後天的因素,癌症才會成形成。

故事還沒結束,此時命運之神又找上她…

因為追蹤卵巢癌,做電腦斷層,意外發現胰臟似乎有個小腫瘤,進一步做更精細的核磁共振胰膽管成像確認,卻說可能只是膽管擴張,但放射科醫師也無法排除腫瘤的可能性, 一般而言,核磁共振成像較清楚。

要開刀還是追蹤 ? 難以下決定,這是她找我檢查基因的目的 : 尋求第二意見。

PALB2基因異常容易發生胰臟癌, 我也建議開刀。

手術後,病理報告出來了 : 確定是胰臟腺癌。

好消息是,顯微鏡下腫瘤只有0.3公分,小到不能再小,切緣乾淨,是非常早期的胰臟癌,預後良好。

躲過一劫,算是不幸中的大幸。如果決定追蹤,幾個月後,腫瘤長大擴散,預後可能會差很多。

胰臟癌被稱為癌王不是沒原因 : 無症狀,不易檢查,難以早期發現,發現時常是晚期,治療困難,死亡率相當高。

基因是疾病與自己身體特性的核心,對自己基因體質越了解,越能做正確的決定。 

看來這次命運之神轉身離開了。

產後憂鬱症的基因異常

今天有位日本女星輕生,可能與產後憂鬱症有關。

憂鬱症有時不一定是心理因素誘發的,產後憂鬱就是個例子。本來懷孕生產完 應該充滿喜悅地迎接這新來的小生命,但是情緒卻受到不明原因影響,莫名的低落,甚至拋棄心愛的嬰兒及家庭,終止自己的生命。

我遇到產後憂鬱的媽媽,常常都沒有特別心理或生活壓力,但憂鬱症就發生了。

現在知道,這所謂不明原因,與產後賀爾蒙變化及基因作用異常有很大關係。產後憂鬱症病人的基因表現,與正常人相當不同,就如圖中紅藍色兩群不同的基因所示。

會誘發產後憂鬱症的基因異常包括CYP2D6,TPH1,MAOA,5HTT,COMT,TPH2,BDNF,MAOA,5HTT,MTHFR,PER2,OXT,OXTR,GR,CRHR1等,作用與神經傳導物質或賀爾蒙有關。

約10-20%的孕婦會發生產後憂鬱症,與上面基因體質有關。

所以產後憂鬱症並非缺乏意志,或是個性脆弱所造成的,而是身體真的有變化所引起。當生產完覺得心裡充滿負能量,建議找醫師幫忙。

主動脈剝離的基因體質

主動脈剝離無預警地帶走一個年輕人的生命,似乎生命健康受到不可捉摸的力量控制,讓人感到人生無常且充滿未知。

主動脈剝離與體質有關。體質,源自基因。

這不可捉摸的力量,也就是體質,可透過基因密碼解讀, 在基因資料庫上很容易查到一群與主動脈剝離或主動脈瘤有關的基因(如部分列表)。

明顯的例子,例如馬凡氏症,或是多囊腎症候群。這些基因遺傳疾病同時會有主動脈剝離的風險。不過這是罕見疾病,很少見。

更多的人身上有隱藏的基因變異 ; 這些基因主要造成蛋白質或結締組織結構異常,增加主動脈剝離機會。有些基因變異不會有症狀,但是當把這些基因找出來後,身體檢查時可能發現這些異常基因作用的一些細微變化,雖然它們表面上看來完全無關。 

幾前天幫一位癌症的病人做全基因定序分析 (他的癌症基因及誘發癌症的故事下次再講),正好就發現有一個會造成主動脈剝離或主動脈瘤傾向的TGFBR2基因致病性變案。當下建議他再到心臟科做一下檢查,當然嚴格血壓及體重控制、避免劇烈運動很重要,可以減低發生主動脈剝離的機會。

有特定基因體質,不一定會發病。疾病是基因體質與後天因素交互結果到一定程度才會發生,所以了解自己特定的基因體質,加上後天的調整,對預防疾病發生很重要。

現在做全基因定序很容易,透過全基因定序,可以把這些未知隱藏的體質拿出來檢視,解開這些原本是不可捉摸的力量,並採取預防之道。

心理透過基因作用影響身體

心理對疾病的有相當大的重要性,那麼,心理狀態是如何影響身體的 ?

關鍵機制是透過基因作用。

心理狀態一般不會造成基因突變,但它主要會透過表觀遺傳(epigenetics)調節基因作用,包括免疫、神經及代謝系統細胞的基因,當這些系統失控時,疾病就形成。

在一篇Nature Communications (Tamar, 2018)研究中,發現刺激實驗鼠腦中情緒系統,會誘發免疫系統一連串的基因反應,讓腫瘤變小了一半。

當然現實生活中,常可以聽到有人因情緒上重大打擊,而發生癌症的消息,這些都是心理狀態影響身體的例子。

所以講基因體醫學或預防醫學,都要將心理納入考量,才會完整。