與強迫及憂鬱有關的SLC6A4基因異常

李女士(化名)來我這裡檢查是因為罹患乳癌,她在接受治療後,目前都穩定,但她想知道有沒有自己生活上可以注意及避免的地方。

我看到她的基因分析結果後,試探的問了她一下,有沒有類似像強迫行為,或是常常憂鬱的情況發生 ?

她有些驚訝,為什麼剛好我會問到這些,不過她馬上承認,的確,她有強迫行為,而且會影響她的生活,例如鍋子非要擦到發亮才會罷休,而且有憂鬱症,但在其他醫院看身心科

會問到這些,是因為我看到她有SLC6A4基因異常,這會造成血清素(一種神經傳導物)代謝失調,這引起強迫或憂鬱行為,建議的藥物是血清素調節劑,因為正好對病因下藥。

我會強調情緒部分,是因為這又與她的乳癌控制有關。她身上沒看到像安潔莉娜裘莉娜的作用強大的BRCA1單一乳癌基因,但在多基因分析時,我發現她的乳癌多基因風險較高,這代表她有潛在罹患乳癌的體質,在後天環境或心理因素作用下,會誘發她的乳癌。

我的經驗是,乳癌與心理相當有關,其實好幾個病人都告訴我 : 乳癌是情緒的疾病,最常見的就是壓力來源就是來自夫妻情感問題或親人之間的變故等。 她說她現在是獨居老人,只剩下一隻老狗陪著她,不過這隻狗已經腎衰竭,大概快不行了… 聽到這裡,我心裡有些擔心,若是這隻陪伴他多年的老狗過世,她在這裡可能會遇到一個健康轉折點,因為她的情況加上她身上的SLC6A4情緒基因異常,會對她的乳癌控制有負面影響,這部分我要小心幫助她。

全面型全基因檢測分析技術

向大家介紹一個我剛整合完成的「全面型基因體檢測分析技術」 :

全基因檢測 + 單基因分析 + 多基因分析

基因中藏有許多與自身健康有關,可注意、可預防,以及精確治療方向的訊息 ; 透過全基因檢測,加上串聯「單-多基因分析」,將全部基因表面(單基因分析)及藏在深層(多基因分析)的重要資訊,更完整的展現出來 (已知的範圍內) ; 藉由完整徹底了解自己的基因,找出最適合自己的健康問題方向。

以下是一個實際範例,受檢者已知為肺癌病人,下表 (圖1) 她是部分多基因分析結果,顯示她有許多種癌症風險,目前已發生的是肺癌。但是基因檢測的結果可發現,她其實也有其他癌症及疾病風險,可特別注意以早期發現異常 :

用圖示她肺癌多基因風險分數,藍線為她的風險分數所在位置,與眾多正常人相比較,顯示她有較高的肺癌發生機會 (圖2):

目前有近百種,涵蓋一般常見的疾病可檢測,圖示列出她所有的疾病的多基因風險分數 (圖3) :

單基因分析,顯示她有雙重NQO1先天基因異常 ; 有這基因的人,要避免接觸空氣汙染,因為這類病人將會對環境中常見的致癌化學物質`苯`代謝不良,讓苯容易累積在身體中,增加肺癌風險。綜合看來,這病人是在單基因、多基因及環境因素交互作用之下,造成肺癌 (圖4):

此病患來檢查時已經是肺癌晚期。經全基因檢測,利用完整的單基因、多基因及後天因素分析,經由專業基因醫師逐項說明,找出她的致病原因,及後續需要注意的健康狀況及方向 ; 但我們更希望能在她發病前就能掌握這些訊息,了解自己的健康特性,避免接觸對她有害的物質,規劃適合她的個人化健康計劃,以預防疾病,或早期偵測病變。目前我這裡已經建立約100種疾病,共約300種模式可分析,已經相當完整涵蓋大部分常見成人問題

高榮婦女醫學部演講,題目「基因-精準預防或治療疾病的關鍵」

首先感謝崔冠濠部長的邀請,讓我有機會到高榮婦女醫學部演講,題目是「基因 
精準預防或治療疾病的關鍵」。

因為最近已完成多基因分析(polygenic risk score,PRS)的電腦運算程式,所以這次演講我開始加入用多基因分析的案例 ; 這類分析可以讓之前難以用單基因分析找到基因病因的複雜疾病,也就是常見的癌症、失智、糖尿病及心血管疾病等,用多基因分析的方式讓病因現形,用全基因的資料,找出個人較可能發生的疾病,有機會做到過去難以達到的精準預防醫學。

崔部長是我以前的學長,除了醫術高超外,個性豪爽海派,四海皆朋友,將高榮婦女醫學部經營有聲有色,這次去高榮同時看到好幾位久未謀面的舊同事,心裡很高興,他們正在辦望年會,沒機會參加的朋友不妨去按個”讚” !

額外補充營養品提升健康 ? 小心吃錯更傷身 !

林先生(化名)是個藥師,因為身體幾個不明原因的不適,來我這裡,希望由基因的角度來看他的身體問題。

我發現他有個APOE基因的異常,這基因異常蠻常見的 ; 我自己的資料庫中,有13%的人有這變化,會造成年輕時膽固醇就高,及增加老年時失智的風險。

失智沒有效的藥可用,只能加強預防 ; 不過好消息是,好好控制膽固醇,失智的風險就會降低,這是精準預防醫療的一個例子 : 有 APOE基因的異常的人,要提早加強控制膽固醇,預防失智。

好在他早就發現自己膽固醇高,已經在吃藥控中。

不過,接下來要說的,才是本文重點。

林先生說他有在補充”鋅”,鋅是讓細胞正常作用的重要營養元素,應該很多人都有在吃。

這裡我就要幫忙指點他一下,因為很多研究都發現,鋅會干擾APOE基因的作用,加速失智症的機會。

意思是,有APOE基因的異常的人,就不適合額外補充鋅,免得雪上加霜,讓自己更容易得失智症。

因為林先生是藥師的關係,當下給他看了相關研究論文,他愣了一下,沒想到會有這種事。

了解自己獨特的身體特性,精準掌握健康方向

兒童說話障礙,可能是基因異常所造成

新年了,講一個勵志的故事。

年輕的陳先生(化名),為了想查清自己有沒有家族疾病的異常基因,與太太來我這做基因檢測,檢查結果大致正常  –除了一個ZGRF1基因變異之外,我可能要確認一下。

這基因會造成 “兒童言語失用症”,有這這疾病的人,特別是小男孩,會難以精確地控制說話的肌肉群,也就是所謂 “大舌頭”,造成說話表達有困難。

但是我眼前的陳先生說話卻是字正腔圓,表達相當清楚,連我都有些懷疑這基因檢測是不是做錯了 ; 不過,我還是試探性問一下,他小時候,語言發展是不是都正常 ?

聽到我問這問題,他表情有些驚奇,好像我怎麼突然會想到問這事情…

似乎是記憶猶新,他馬上回應我說 : 他小時候的確有大舌頭,發音困難的現象。不過他決心要改善這情況,每天就對者鏡子,練習講話,修正自己的發音。

訓練應該效果不錯,現在我看到的,是一位說話語氣穩定,表達清楚有自信的年輕人。

當然他小時候不知道自己有這基因的問題 ; 現在科技發達了,先知道有這基因的問題,治療方向將更明確,應該更容易克服。 他的實例,告訴我們,即使有先天基因問題,先認清並接受自己的缺陷,找出對策,經過訓練調整或修正,透過後天的努力,缺陷可以克服,一樣有機會可以做得很好。

精準醫療的應用、現況及未來發展

感謝遠見雜誌專欄作家張玉櫻小姐的專訪,讓我有機會將精準醫療的應用、現況及未來發展,做一個清楚扼要的介紹。

因為最適合的醫療關鍵方向訊息常常藏在基因之中,所以以 “精準-預防-個人化” 醫療為中心的基因體醫學,會逐漸改變醫療的模式 ; 將來醫生開藥,或是病患選擇醫療方式時,都會同步參考基因資料,再找出最適合自己體質的決定。

關心健康的人,值得花些時間了解 精準醫療的力量 :

https://www.gvm.com.tw/article/85731?fbclid=IwAR2JllgnU-hc6OGIMH8QgAuI-y0VnleX9g6dMrBeCU1BIil8KLum4vNg5Eo

(全文如下)

精準醫療> 瞭解你的基因了嗎?先進的基因定序判斷更準 解開30億基因的密碼
文 / 張玉櫻

浩瀚的人體基因,大約有30億個鹼基對,個人獨特的基因影響了一生的健康,而沒有一個人的基因是完美的。在精準醫療的新時代,需要開始做以前沒做的──打開基因密碼,這是掌握個人健康的關鍵點。
「我未來會罹患某種疾病嗎?可以預防嗎?」

「我為何會得到這種癌症?哪種治療或藥物最適合我?」

「我準備生小孩,擔心下一代會不會有異常?」

「我的家人生病了,我未來會不會有一樣的情況?」

以上遺傳問題,皆可藉由「基因定序」獲得一部分的解答。

若再搭配核糖核酸測序(RNA sequencing)及質譜儀,檢測基因表現、分子蛋白質及代謝物,加上人工智慧精準的判讀,整個串連起來,就是一套精準醫療的完整系統,可以做到精準預防與早期偵測,甚至量身訂製個人化醫療。

第三代基因定序帶來新突破
人的一生中,80%的健康異常皆與基因有關,人類有超過1萬種單基因疾病,每17人當中,就有1人有單基因異常,而且無論種族、年齡、性別的差異,每個人的身上都有致病性基因變異。基因影響健康的程度,比想像中還要大。

台北榮總基因諮詢門診負責人張家銘表示,基因檢測技術不斷發展,目前使用最多的是次世代基因定序(NGS),然而它存在使用的瓶頸,就是讀取的基因片段比較短,當基因變化超過一定長度的時候,會變得難以分析。

不過,這情況已經獲得解決。

長江後浪推前浪,近五年來的最新技術是「第三代基因定序」,它可以定序的片段非常長。

相較於NGS僅能定序約100~500bp的DNA片段,第三代基因定序可以定序平均長度達20000bp以上的DNA片段,做到NGS無法偵測的大片段基因體變化、基因體結構異常,或是表觀基因體(epigenomics)變化,使基因體檢測完整又精確。

不再是一視同仁的醫療招數
為了發展第三代定序的強大力量,現在各大醫學中心紛紛成立精準醫療部門。

像台北榮總便於今年(2021)12月新成立精準醫學暨基因體中心,設置「基因諮詢門診」,由張家銘醫師作為第一線,負責服務民眾。

該門診的特色是有龐大的醫療團隊做後援,提供完整連貫的服務,包括選擇最適合的基因檢測、精確分析解說基因資訊,及安排或轉診後續醫療處置等。

同時是台北榮總遺傳優生科主治醫師的張家銘指出,大部分成人疾病,並非單基因問題,而是由影響較小、但數目眾多的基因的結合效果,再加上後天因素交互作用所造成。

這類疾病稱為「複雜疾病」,例如癌症、糖尿病、心血管疾病和失智症等。

事實上,複雜疾病佔了所有疾病的75%,是影響人類健康最重要的課題。

因此,目前完整的全基因檢測,會同步利用單-多基因的方向去分析,包括解析個別致病基因、計算多基因風險分數、生活習慣等後天因素,預測複雜疾病的準確率很高,讓預防醫學更精確有效。

張家銘以一位病患為例,50歲的家庭主婦罹患子宮內膜癌,利用全基因加腫瘤基因突變分析,發現先天有PALB2基因異常,造成修復突變能力下降,接下來細胞中PIK3CA,PTEN ARID1A等與細胞生長調控有關的基因發生突變,造成癌症。

50歲家庭主婦利用全基因加腫瘤基因突變分析,發現先天有基因異常,與細胞生長調控有關的基因也發生突變,造成子宮內膜癌。張家銘提供

「這些分析技術讓我們知道為何會得癌症,及查詢可用的標靶藥物,」張家銘說。

利用多基因技術進行分析,還可以辨認看來雖然是同一疾病,但實際上基因組成不同的病患。

這些病患的連帶疾病特性也不同,需要的治療或是預後也不同。透過這種基因次分群技術,讓醫師精確掌握病患的獨特性,給予個人化的治療。

病人接受的不再是平頭式、一視同仁的固定醫療招數。

超前部署的前端醫療
第三代定序何以能亮眼突圍?

張家銘進一步指出,人工智慧也已大量運用在分析處理這些複雜基因體的資料,不但可以自動化分析,往後每增加一筆新的疾病資料,電腦會從中記憶學習,讓辨認分析的準確度愈來愈高,因此目前收集基因-疾病的數據,建立起資料庫,是發展精準醫療最重要的基礎。

透過資料科學技術及電腦分析技術的幫忙,即使是巨量資料,基因解密也變得輕鬆、精確又有效率。張家銘提供

前端醫療及系統醫學,是以基因體分子訊息為核心,透過AI分析,以智慧醫療統合個人健康資訊的精準預防及治療,這樣的系統架構已經成形。

它不同於現今主流的後端醫療,這種醫療行為主要是針對已成形的疾病進行診斷及治療。例如,藉由影像系統找出腫瘤,再用手術切除。

這種後端醫療的缺點是病人需自覺症狀,相對被動,且常會因發現時已是疾病中後期而難以處理。

前端醫療以預防或早期偵測疾病為目標的,顯得更符合人性及醫療需求。

不同於過去倡議的預防醫學,常流於空泛、沒目標的口號,目前因為基因體檢測技術的成熟及人工智慧的進展,發展以個人化精準預防醫學為基礎,預防或早期偵測疾病為目標的前端醫療時機已經來臨。

民眾可能會問:「醫院的醫療能量這麼強大,是否可以主動幫我注意健康?有問題時主動提醒我?讓我有機會預防或早期處理疾病?」

只要有基因體資料,再加上身體中相關分子或代謝物變化的資訊,答案是肯定的。

透過全基因定序,張家銘便發現一位膀胱癌患者有NQO1基因異常,會對一種常見的化學物「苯」代謝不良,而造成包括肺癌、大腸癌或膀胱癌。

透過全基因定序,發現一位膀胱癌患者有基因異常,會對化學物「苯」代謝不良,而造成肺癌、大腸癌或膀胱癌。張家銘提供

他提醒,有這基因的人,在生活中就必須特別注意避免接觸這類化學物品,例如殺蟲劑。

由於疾病在顯現之前,基因體作用會先產生變化,並決定疾病的特性。這也是為何基因體作用,是人體生理功能最重要的關鍵。

利用抽血的非侵入性方式,分析血中微核糖核酸(miRNA)、蛋白質、代謝物等訊息,就可精準辨認早期疾病,在疾病還沒成形前就將之消滅。

更進一步,利用多體學分析技術(multi-Omics),將包括由穿戴裝置或智慧醫療系統收集來的生理訊息,全部納入資料中心系統處裡,精確掌握每個人身體中細微且具意義的變化,這將是下一代醫療的主軸──系統醫學(systems medicine)令人期待的未來。

打開生命密碼,每個基因底下都有一個故事。透過完整分析基因、比對生活習慣,將危險因子都列出來,進行醫療決策時,也可以有更正確的方向。

多基因風險分數分析

林先生(化名)是我最早開始分析的案例之一,當時他已經是胰臟癌末期,來我這裡檢查基因,希望找出生病的原因,以及治療的方向。

當時我幫他做了全基因定序(whole genome sequencing ; 還有其他的檢測選項,這裡先略過不講),不過,出乎意料之外的是,結果沒看到任何一個癌症基因。

這代表這次檢查沒能幫上忙,帶著抱歉及擔心的情緒,我只能就客觀的結果說明給他聽,之後他就回中部了,不過,事後我仍然一直惦記這件事。

這禮拜我剛完成一個新的「多基因分析系統」,就先拿林先生的基因體資料來解析 ; 完成後 , 一看到電腦的結果圖表,老實說,讓我張大了眼睛,百感交集,心想如果在他沒生病之前,就先知道這結果,哪該有多好…..

如圖中方析結果顯示,林先生的胰臟癌是多基因因素所造成,他有最高的風險分數,是一般族群的第100百分位 -代表他具有超高風險,如果加上不良生活因素,很容易會有胰臟癌。

許多成人世界的疾病,例如癌症、糖尿病、心血管疾病及失智等,常常是因為眾多、但影響較小的基因異常的結合效果造成的,所以這類疾病,用單一基因的角度,可能會看不到原因,但透過多基因分析,可以讓隱藏在基因體中的深層訊息現形。

當然對他而言,現在已經來不及 ; 如果在沒生病之前,我先知道這結果,就會先幫林先生安排適合他的健康規劃,預防或避免他發展到胰臟癌末期。胰臟癌不容易被發現,一般人也不會想到去檢查胰臟,但是像這樣明確基因體訊號,一定要特小心。

上次看到林先生,已經過了有兩年了吧,胰臟癌的死亡率高達九成,我該試著連絡他說明更新的報告嗎 ?

註 : 這方式是利用多基因風險分數(polygenic risk score,PRS)計算,分析時需要下載相關疾病的統計總結資料,並用大量台灣人基因體資料做對照組。目前資料庫有超過數千種的疾病或身體特徵可下載分析,除了各種癌症、糖尿病、心血管疾病及失智外,還有智力、體重等許多身體特徵可分析預測。

RAD51C基因異常與癌症, 及精準預防復發之道

王女士(化名)曾經是個商場女強人,只是在幾年前生意開始下降,當時,公司開門,每天的基本開銷就是三萬塊,一年下來已累積虧損一千萬,但因為好強的個性,她沒有把這個情況讓員工或其他人知道,獨自默默承受極大的心理壓力

然後禍不單行,接下來她被檢查出已經是卵巢癌末期,在這個人生重大轉變期, 她把公司結束了,同時接受手術加一連串的化療。

壓力減輕之後,神奇的是,末期的癌症,居然控制穩定,很長時間都沒有再復發的跡象。

她的先生拿出一本厚厚的筆記給我看,上面都是檢查紀錄,只是最近發現腫瘤指數有稍微上升的跡象,不過還在正常範圍內。

因為擔心是早期的復發,她來我這邊檢查基因,並尋求更精確的對策。

後來基因檢測找到生病原因了,她身上有一個RAD51C基因的異常,這個基因是負責DNA 突變的修復,當有這個基因問題的時候,身體對於修護已經突變的能力會下降 ; 其實人每天身上都會有些突變發生,當處理這些突變的能力下降之後,累積的突變可能會產生癌細胞。

不過,做為第二道關卡,免疫系統會消滅這些癌細胞 ; 但是當有重大情緒壓力時,會抑制免疫系統的作用,讓癌細胞有機會生長,進一步變成不受控制的惡性腫瘤。

所以王女士的情況是 : 先有先天癌症基因,造成容易冒出癌細胞的體質,加上後天重大壓力因素影響免疫系統的作用之後,形成癌症。

基因檢查的結果會讓我們看到精準醫療的方向。我建議使用PARP抑制劑,這是個標靶藥物,有精巧的藥物設計 : 當有RAD51C基因突變的癌細胞試圖進行細胞分裂生長時,透過這藥物的作用,反而會殺死自己,這樣,癌細胞就難以複製生長,效果很好。

我發現,王女士穿著很樸素,她還帶了一個一般人會覺得丟臉而不敢戴的帽子 –前緣已經缺了一大角,許多線頭垂下來,這應該與他過去商場女強人的形象相當不一樣。很多人在大病一場之後,才會領悟,放棄過去的偽裝,並重新發現真正自己。如果大家有注意抗癌成功人士的經歷,通常都會發現,當接受自己真實內在生命力,內在衝突壓力化解之後,疾病就會消失。站在預防醫學的角度,心理心靈的重要性真的不容忽略,但卻是最容易被忽略的因素 ; 當然透過基因檢查,先知道自己的健康弱點及預防之道也很重要。

精準預防與早期偵測疾病

幫人分析基因時,常常會看到一些基因異常,有可能會造成未來的疾病 ; 我一直在思考,如果疾病真的發生了,如何早期發現,讓問題影響最小,避免之後的嚴重併發症或健康的傷害。

要做到早期精確發現疾病的關鍵,是偵測這基因異常引起的下游的分子變化,包括蛋白體及代謝體,如果能看到這基因異常作用引起下游分子的變化,就有機會精確早期診斷。

這周六參加一個會議,我演講的題目正好就是「基因體 -精準預防與早期偵測疾病之鑰」,後來聆聽會中另外三位專家分別講述質譜儀的臨床應用,再加上人工智慧技術,忽然覺得發現新大陸,清楚看到利用定序儀及質譜儀,將分子醫學應用在 “精準預防與早期偵測” 的發展方向。

定序儀的作用,是將基因體中的密碼一個一個排出來。

質譜儀的功用,簡單的說,可以很精確的檢查身體中各類蛋白質及代謝物的變化。

所以在未來,先利用定序儀分析基因,找出個人可能會發生的疾病,往後追蹤時,可透過質譜儀偵測身體這基因異常相關的蛋白質及代謝物,以早期精確偵測疾病,我預期,這將讓早期偵測疾病變得便宜又輕鬆。

雙和醫院全院學術性演講題目 ”基因 -預防或治療疾病的關鍵”

首先要感謝雙和醫院劉燦宏副院長主持,婦產部溫國璋主任推薦及教學部的邀請,讓我有機會到雙和醫院做全院學術性演講,題目是”基因 -預防或治療疾病的關鍵”。

如題目所說的,最近醫療趨勢最大的改變之一,就是先解析病人的基因資料,作為治療的方針,代表性的技術,就是”精準醫療” 。

人的一生中健康問題,有百分之八十與基因有直接或間接的相關 ; 疾病的開端,常常是由基因的異常引起,所以,疾病及身體特性的關鍵就藏在自己的基因中 ; 要精確預防或治療疾病,就先了解自己基因。每個人都有與眾不同的健康特性,基因體是個人身體運作獨有的說明書;要精確治療、預防及早期治療疾病,先了解這本個人說明書,是最重要關鍵。

這次演講,就是透過我實際分析過的案例,說明如何利用基因體資訊讓自己及醫師做更精確有效的治療選擇,並介紹基因體醫學的進階技術,包括多基因分析、精準預防醫療、系統醫學、健康大數據及人工智慧分析。