基因諮詢門診發展路徑

預防重於治療、疾病早期偵測治療 – 這應該是維持健康最關鍵的兩件事 ; 務必在早期就積極矯正或阻斷疾病,千萬不要等到中重度才開始,因為身心靈犧牲太大。

這正是我目前正在積極推動的目標。

如何做到呢 ? 最基礎重要的關鍵,就是基因密碼,因為它會決定身體特性及疾病傾向。

目前我的作法,就是將所有基因的序列都打開來檢查。目前醫療基因資料庫其實已經累積大量的資訊,經過比對之後,就會看到各個基因變化需要注意的地方,這些都是前人累積珍貴的經驗。

但是這樣還不夠,因為資料庫增加的速度太快,而且全部基因的資訊太多,只經過一次說明,顯然做的太少,最好的做法,就是將這些基因資料永續管理,不斷更新比對,讓每個受檢者,終身都能到收到對自己健康最有利最新的資訊。

如果知道自己身體的弱點,就要好好注意,預防疾病。如果真的發生疾病,身體,特別是血液中,一些分子就會生變動,這可以透過抽血分析這些分子而得知,這讓我們有機會做到早期偵測疾病,或是個人化精準預防醫療,也就是我說的前端醫療。

這些分子,連同生理整體但細微的變化,可能就是生病的前兆,不過一般人因為醫學知識不足,常常會忽略這些訊息或線索,錯失早期調整、預防或治療的機會。最好的做法是,就是建立一個健康資訊分析系統,收集分析這些訊息,當發現有異常時,主動發出建議,來醫院進一步檢查,這種系統醫學的做法,將讓醫療及健康照護更主動有效。

最近在規劃台北榮總的基因諮詢門診 ; 由目前的精準醫療,可以看到未來新型態系統醫學發展的巨大可能性,我們正不斷發展資訊運算技術,將這些可能性具體化。

基因體序列資料庫建置及分析探勘系統

剛剛將有相當難度的 “基因體序列資料庫建置及分析探勘系統” 程式寫好。

透過這新建立的系,可以將我過去分析眾多基因體序列資料結構化,接下來就可以進一步將這些資料,用統計、資料探勘或是人工智慧的方式進一步分析,找出更多未知的疾病基因。

說有難度的原因是基因體資料實在太大 ; 若是用一般的指令,我電腦512g的 記憶體容量一下子就耗盡,不然就是慢到幾個禮拜才能跑完。不過這幾天在極度燒腦狀態下發展出一堆新的處理模式,解決了這些問題,並將分析時間控制在合理範圍內。例如我測試這程式將156個個案的whole exome sequencing,每個案例包含數千萬個正常及異常基因點,排好為表格,然後跑70萬次Chi-square檢定,整個過程,約四小時可完成。

我習慣自己寫程式分析資料,因為這樣可以掌握細節,有需要隨時可修正程式碼以改進分析效果。之前我臉書上分享的基因案例分析都是用自己的程式分析的。另外還有一套 “基因體人工智慧分析系統”,雖然還沒放到臨床上使用,它產生的數據,倒也讓我及同伴寫了六篇5分以上的論文。

下一步要發展什麼 ? 應該就是AI multi-omics及系統醫學了。

人生病其實都有跡可循,特別是特定疾病傾向或是初期疾病,可以由身體複雜龐大的數據中,看到線索,特別是基因體資訊,所以分析這些資料,讓我們有機會在疾病爆發之前就先辦認並將之阻斷,避免大病,這是我積極發展基因體醫學的原因。

精確檢測亞臨床病症的原因

每個人都有自己獨特的體質感受,有些是較模糊的不適,但可能一般的檢查都正常,很難找到原因。  

這情況可以歸類為亞臨床病症,也就是 ”不算病的病”,代表身體可能出現輕微的變化,不過拜現在基因分子檢測技術進步之賜,有機會可以將這些問題的原因找出來,甚至找到解決方法,或是確認這亞臨床病症的可能影響。

陳先生(化名)是美國華僑,一個化學資訊工程師,因為嗜睡、肌肉無力及容易落髮等問題來找我們幫忙,希望由基因的層面來了解自己的身體,並確定是否有潛在的問題,他外表看來相當正常,為此做過不少檢查,不過結果都說正常。

我們透過全基因檢測將他身上重要異常全部列出(圖),特別的是,有兩個與維他命代謝有關異常基因帶原 : BTD及MMACHC基因 ; 前者會造成生物素(biotin,維他命B7)代謝異常,這基因異常除了造成疲倦之外,還有個特點 : 容易落髮。後者與維他命B12代謝及肌肉功能減退有關,雙重帶原會造成homocysteine (一種胺基酸)代謝酵素遺傳疾病。

提到這基因,陳先生忽然想到,他曾做過檢測,發現homocysteine較高,那時不知原因,但補充維他命B12 身體情況會改善,這現象正好驗證了他基因的變化。

這兩個都是隱性疾病,僅帶原基因不會造成疾病,但我們的經驗,有時會造成輕微症狀。

另外有個MYH2基因變異,會造成肌肉無力,這基因可能有影響,但推論影響應該不大。

透過全基因檢測,看到陳先生獨特的體質及問題所在,好在沒有大問題,我們建議他可以補充維他命B7及B12 以彌補先天的不足。

避免胎兒遺傳疾病的方法

日前接到一個血液染色體的急件,要我們趕緊幫忙確認一個剛出生寶寶的性別。

這個寶寶出生時發現外生殖器異常,即使兒科醫師也無法判定是男生或女生。 這情況馬上引發一連串的問題 : 到底寶寶生了什麼病 ? 還會有什麼異常及影響 ? 連出生證明都沒法寫。

我想最焦慮傷心的應該是父母親。

後來染色體報告出來了,是個女寶寶(46,XX)。同時,一系列的檢查顯示這寶寶得的是一種叫 ”先天性腎上腺增生” 的疾病,這是一種基因異常引起的隱性遺傳疾病,由於基因異常造成參與合成腎上腺皮質激素的酵素缺乏,可能會導致一些生長代謝,或是外生殖器的異常,就像這女寶寶有男性生殖器的外觀。

後來婦幼聯合會議討論到這案例,除了日後的治療之外,大家關心的重點,就是如何避免,或是在產前早期認出這問題,因為可以在懷孕中使用藥物,有機會減低胎兒疾病影響程度。

但實際上,懷孕中要做到早期辨認很難,因為常常無跡可尋,沒有家族病史,這媽媽之前產檢都正常,直到35周時超音波才看到寶寶外陰部有腫大(圖),但是這微弱的證據力也很難就直接能說是先天性腎上腺增生。

事實上,其他的人類基因遺傳疾病還有一萬多種,先天性腎上腺增生只是一個例子。

如何避免類似的情況 ? 我的建議是,最穩當有效的方法是,夫妻在懷孕前做全基因檢測配對,如果配對到將來胎兒有可能發生遺傳疾病時,抽羊水檢查確認有無基因異常即可。

精準預防醫學與慢性發炎狀態

林小姐(化名)近來飽受全身關節疼痛的的不適,她為此作了很多檢查,包括核磁共振,但都正常,僅抽血發現類風溼性關節炎因子輕微高於正常,但關節外觀上看來無變化,醫師告訴她應該沒事。

不過疼痛真的存在,為了怕有潛在問題,及更進一步了解自己的身體,她來我這作全基因檢測。

全基因檢測的報告出來後,下一步的工作是將她所有重要異常基因,與她的身體症狀、情緒心理狀態,及生活習慣進一步比對。

林小姐的症狀是在停經後變得明顯,似乎停經的情緒改變誘發了她的關節疼痛。

她的全基因檢測顯示,有好幾個免疫基因的變異(藍箭頭),代表她的免疫系統失衡,這可以由類風溼性關節炎因子輕微高於正常,及關節疼痛的症狀看出。

我告訴她這算是慢性發炎狀態。

慢性發炎狀態算是亞臨床異常,也就是,身體有輕微變化,但不到正式疾病的程度。

雖然不算疾病,作為一個基因及精準預防醫學的醫師,我相當重視慢性發炎狀態。

慢性發炎狀態是許多成人疾病的前驅,包括癌症、動脈硬化、失智或是自體免疫疾病,改善這種情況,可以避免許多疾病。

她問到,可不可以補充賀爾蒙治療 ? 我告訴她不適合,因為她有CCDC170基因變異 (紅箭頭),這會造成乳癌體質。

有了基因體資訊,我們有機會做到精準預防醫學,以及需要避免的醫療處置。

Lynch症候群(2) -年輕人的癌症

林女士(化名) 的先生才因為大腸癌過世…

她的大兒子不久前,身體也出了一些問題 ; 一開始是只是腹痛及拉肚子,但一直查不出原因,拖了一段時間之後,才發現竟然也是大腸癌,但已經太晚… 大兒子在僅僅21歲的時候,也過世了。

她帶著二兒子來我這裡檢查基因,她說,這是最後一個親人,不能再失去這唯一的小孩。

看著這對母子,原來一家四口,發生這變故,只剩下眼前兩人,聽來相當令人心酸,一定要好好幫助她們。

造成這家族性大腸癌 最有可能的原因,是我之前提到的Lynch症候群。這是一群負責修復基因的異常造成,但是因為先生及大兒子已經過世,無從證實,我只能檢查二兒子。

我私下希望二兒子的基因是正常的,不過分析一定要客觀,不能參雜個人喜好因素。

後來全基因檢測的報告出來了,結論是 : 大致正常。 

為何結論聽來有些保守呢 ? 這是因為我檢查的原則是盡可能完整不遺漏,在分析程式設計時,會並用多個variant calling algorithms串聯結果,所以一些QC較差,可能是假訊號的基因變異,也會出現在報告中。在二兒子的基因中,不巧就有一個與Lynch症候群有關的MSH2基因變異,由IGV的圖看來,只出現一個變化,我自己是推測這一個點應該是程式誤判,但為求慎重起見,我再送去做Sanger定序確認。

當然大兒子早點發現病因,結局應該會更好,只是21歲的年齡,讓人很難想到會有大腸癌。不過,做基因檢測的好處就是能提供方向 ; 如果事前先知道有Lynch症候群的基因,有腹部不適的症狀,就應該將大腸及其他腸胃道癌症納入檢查範圍,另外,體檢的時間應提早進行,以期早期治療。

有失智基因APOE 基因異常的人不算少

最近發現有APOE 基因異常的人還不少,我自己檢查過的人中,約15%有這情況。

看到有這基因異常,我都會再問一下膽固醇的情況,結果十之八九,年輕時膽固醇就過高。

這基因異常的特性,除了造成膽固醇高外,最大的問題,是與失智有關。

大部分都是rs429358這個位置單一變化(C;T)。研究顯示,這情況下,失智的機會變3倍,心臟病的機會是1.4倍,如果是雙重變化(C;C),失智的機會是12倍。

但好消息是,好好控制膽固醇,失智的機會就會降低。

在臨床上的重要性是,先天膽固醇高的原因很多,如果是APOE基因異常引起的,就要更注意,因為這可以精準預防未來的失智。 但高達15%人有這情況,不免令人擔心,不少人可能在不知情的情況,錯失了預防的良機。

台灣精準醫療計畫

報告大家一個好消息 –免費的基因檢測

這就是台灣精準醫療計畫 (TPMI)。

做這基因檢測有何用處呢 ? 現在生病的原因,或是未來可能會罹患的疾病,或是適合用哪種藥物,要不要調整劑量,答案常在自己的基因中。所以基因測的目的是提供精確的治療,或預防疾病方向。

現在醫療的趨勢,是依據由基因決定的體質來選擇最適合自己的治療方式,也就是個人化醫療,避免無效醫療或不必要的副作用,不再是過去一視同仁的制式治療。

這計畫是挑選近七十萬個的重要基因變異點進行定序分析,這些基因主要是華人常見疾病,例如癌症,或是藥物代謝基因有關,算是全面型的基因檢測,檢測結果不只可以看到自己的基因體質,這資料也對了解台灣本土基因變異特殊性有相當大的幫助。

與我常做的全基因外顯子檢測(WES)或全基因檢測(WGS)有何差別呢 ?

台灣精準醫療計畫相當於精簡型的全基因檢測。我這裡已經分析幾百個TPMI案例,實際了解其中的基因檢測內容後發現,TPM雖然較精簡,但也包含一些全基因外顯子檢測(WES)沒檢查到的地方,兩者其實有互補的作用。不論是全基因檢測或是TPMI,這些基因資料一輩子都用得到。

我這裡分析程式都已經設定完成,如果在台北榮總參加檢測,我就可以由原始數據進行深度分析,並完整詳細解釋其中基因變異需要注意的事項。

歡迎興趣了解自己的人來參加這檢測計畫。

家族遺傳性癌症 -Lynch症候群

林小姐(化名)家族中有許多親人,都罹患癌症,主要是大腸癌。

她後來也逃不過這魔咒,罹患了乳癌及子宮內膜癌。 

不過由外表看不出她是個雙重癌症的病患,這是因為家族病史的關係,讓她更加小心規則追蹤,所以乳癌及子宮內膜癌都是相當早期時就處理了,對身體影響不大。

為了解開這魔咒的來源,她來我這做全基因檢測,報告顯示,是MSH2基因出了問題。

這基因會造成 Lynch 症候群 ; 這是由於一群DNA錯配修復基因的突變所導致,會較容易導致多種癌症的發展,包括大腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌等。

大約300個人中有一人有Lynch症候群,其實不算少。

若身上有這些基因的突變,也不用過於驚慌。癌症除了預防之外,最重要的就是與醫師配合,早期發現並處理,就像林小姐一樣之後仍可以維持相當好的生活品質,生活不受影響。

基因體醫學的用處

大家聽到基因體醫學,可能第一印象是一個與研究有關的學問。

其實基因體醫學不僅檢查基因,還要利用這基因資訊促進健康,也就是利用每個人特有的基因資訊,量身訂製最適合的健康規畫或疾病治療,做到精準-預防-個人化醫療,相較於治療晚期疾病,基因體醫學更強調預防,這是一輩子的工作。

日前在準備向院方(北榮)會議報告世界上重要醫學中心基因體醫學的現況時,瀏覽到美國麻省總醫院基因體醫學中心 (Massachusetts General Hospital Center for Genomic Medicine) -這應該世界最大的基因體醫學中心,他們的首頁,放了一個病人的普通故事,說明如何透過基因檢查,以避免心臟病風險,利用這故事,正好給大家了解,基因體醫學在做什麼。

(原文見 https://cgm.massgeneral.org/genetic-testing-assess-risk-heart-attack/ )

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Jessie 是一位 28 歲的媽媽和心臟科護士,患有家族性高膽固醇血症。家族性高膽固醇血症與基因有關,每 200 人中就有 1 人患病,如果不進行治療,患者在年輕時心臟病發作的風險會增加約 10-15 倍。但是早期識別、基因檢測、用藥物控制膽固醇和家族的篩檢可以有效降低這種風險。

其實Jessie 的父親在40歲出頭時就因高膽固醇血症造成心臟病發作。隨著 Jessie 開始有了自己的家庭,她開始擔心會不會有早發性心臟病的可能。

Jessie知道麻省總醫院基因體醫學中心可以幫忙。臨床遺傳科Natarajan醫師為 Jessie 提供了基因檢測和諮詢服務。測試的結果證實Jessie有家族性高膽固醇血症基因異常。這結果代表她兩歲的兒子有50%的可能性也帶有該基因突變。後來基因檢測結果證實的確也是有基因異常,看來,這基因影響了Jessie家族的三代人。現在Jessie懷孕了,有了另一個孩子,Jessie和她的丈夫現在明確表示,他們的第二個孩子也將接受篩查。

Natarajan醫師為 Jessie 擬定個人化的治療計劃,因為Jessie懷孕的關係,建議使用PCSK9 抑製劑(一種單株抗體),目的是可以充分降低她的膽固醇而不會影響她的胎兒的藥物。

Jessie和她兒子將繼續在麻省總醫院基因體醫學中心接受最好的基因體醫學照護,預防心臟病風險。