APOE基因異常與高膽固醇及失智症

有個不算少見,不可不知基因,叫APOE ; 有這基因變異的人,不單造成膽固醇高,更會造成失智症。

之前一位懷孕媽媽因為胎兒異常,做胎兒全基因定序,意外發現胎兒有一對APOE 基因都有異常,顯然是遺傳來的。

要證實的方法簡單,我幫這位媽媽抽血測膽固醇,果然總膽固醇及壞膽固醇都很高 (圖)。 

年輕人膽固醇高的話,大部分人都沒想到,有可能是基因的問題 ; 若是APOE異常引起的,就要小心預防未來的失智。

一般人可能就選擇飲食調整加運動,不過因為是先天基因的關係,效果不佳,一段時間之後就忘了這事,但是這異常基因會繼續默默作用。

目前已經確認 若有APOE基因變異,透過降低膽固醇,可以有效減少未來失智的機會 (圖)。

說明之後,她也同意開始用降膽固醇藥,並注意飲食及運動,提早預防佈署。

主動脈剝離的基因體質

主動脈剝離無預警地帶走一個年輕人的生命,似乎生命健康受到不可捉摸的力量控制,讓人感到人生無常且充滿未知。

主動脈剝離與體質有關。體質,源自基因。

這不可捉摸的力量,也就是體質,可透過基因密碼解讀, 在基因資料庫上很容易查到一群與主動脈剝離或主動脈瘤有關的基因(如部分列表)。

明顯的例子,例如馬凡氏症,或是多囊腎症候群。這些基因遺傳疾病同時會有主動脈剝離的風險。不過這是罕見疾病,很少見。

更多的人身上有隱藏的基因變異 ; 這些基因主要造成蛋白質或結締組織結構異常,增加主動脈剝離機會。有些基因變異不會有症狀,但是當把這些基因找出來後,身體檢查時可能發現這些異常基因作用的一些細微變化,雖然它們表面上看來完全無關。 

幾前天幫一位癌症的病人做全基因定序分析 (他的癌症基因及誘發癌症的故事下次再講),正好就發現有一個會造成主動脈剝離或主動脈瘤傾向的TGFBR2基因致病性變案。當下建議他再到心臟科做一下檢查,當然嚴格血壓及體重控制、避免劇烈運動很重要,可以減低發生主動脈剝離的機會。

有特定基因體質,不一定會發病。疾病是基因體質與後天因素交互結果到一定程度才會發生,所以了解自己特定的基因體質,加上後天的調整,對預防疾病發生很重要。

現在做全基因定序很容易,透過全基因定序,可以把這些未知隱藏的體質拿出來檢視,解開這些原本是不可捉摸的力量,並採取預防之道。

心理透過基因作用影響身體

心理對疾病的有相當大的重要性,那麼,心理狀態是如何影響身體的 ?

關鍵機制是透過基因作用。

心理狀態一般不會造成基因突變,但它主要會透過表觀遺傳(epigenetics)調節基因作用,包括免疫、神經及代謝系統細胞的基因,當這些系統失控時,疾病就形成。

在一篇Nature Communications (Tamar, 2018)研究中,發現刺激實驗鼠腦中情緒系統,會誘發免疫系統一連串的基因反應,讓腫瘤變小了一半。

當然現實生活中,常可以聽到有人因情緒上重大打擊,而發生癌症的消息,這些都是心理狀態影響身體的例子。

所以講基因體醫學或預防醫學,都要將心理納入考量,才會完整。

免疫系統失調是常見疾病重要原因

我分析很多複雜疾病(癌症、精神分裂、多囊性卵巢症候…)的基因體表現,發現基因作用異常影響病因比重最大的,幾乎都是免疫系統失調。

免疫系統就像是身體的執法單位,透過基因訊息行動,修正身體的異常,過與不及都對身體不好。

一個實際應用的例子 : 大腸癌腫瘤的免疫細胞與腫瘤抵抗力有關,可用Immunoscore (免疫評分) 計算 (如圖),免疫分數太低者,預後較不好,這方法具有相當的準確性,已被納入2020年歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)大腸癌治療指引。

影響免疫功能的因素,主要是基因、後天及心理因素。

免疫基因可以用全基因定序檢查,免疫功能可以抽血檢查,項目繁多。

平常就應注意維持免疫功能平衡,別等免疫系統改變再補救,因為免疫細胞有記憶性。

自己可以做的,包括適當運動,充足的睡眠,注意飲食(避免高熱量高糖食物),調整心理狀態,以維持免疫功能平衡。

基因異常帶原的影響

有基因異常帶原,自己身體到底會不會有事 ?

基因隱性疾病帶原,一般說法是不會生病 ; 但是事實上,該基因功能會減弱,身體還是會受影響。 

典型的例子是地中海型貧血帶原,還是會輕微貧血症狀,許多人會以為是一般貧血,在沒確認身體真正異常情況下,補充過多鐵劑,造成細胞及器官不必要的負擔。

另一個相關的例子,HFE基因帶原,會影響鐵代謝,雖然不會有血鐵沉著症,但會增加失智 (阿茲海默症) 的機會 ; 這類病人不適合攝取過多鐵,例如綜合維他命(含鐵)、牛排等。

所以有些基因異常帶原與未來一些疾病有關 ; 找出這些帶原,其實是了解自己身體隱性缺陷,可以減少疾病的風險。

這部分是預防醫學被忽略的重點,因為我做全基因定序時發現各種的基因異常帶原其實蠻多的。

肝癌基因

昨天一位憂心忡忡的女兒帶著父親的病歷來我們這裡進行基因諮詢,想了解是否有方法可以對父親的病情更幫助。

她的父親前幾個月診斷出肝癌併多處轉移,目前用自費標靶藥(sorafenib)加上免疫藥(nivolumab),我建議她可以先維持目前療法;當然她也可考慮做腫瘤切片定序,抓出致病關鍵基因,作為選藥的參考,因為這些藥物並不便宜,當醫師給病人選擇時,事先知道較適合的藥物,可以做更好的決定。

但更重要的是,預防重於治療。

肝癌是典型複雜疾病,發生的原因,是基因異常加上後天因素造成,就像這位父親,有肝炎病史,加上會喝酒,這些因素加在一起,讓癌症發生及擴散,但有些人喝酒都不會長癌,一個重要因素是基因體質:目前知道有些基因異常會較容易發展肝癌,例如SERPINA1、 ATP7B、 HFE、 G6PC 等,其他如修復基因ATM,BRCA1/2 都與肝癌體質有關,這些基因可以抽血檢查。

有這些基因異常的人,更要小心避免接觸或食用會造成癌症的食物。

例如HFE基因異常與鐵代謝有關,除了肝癌外,還與失智有關,有HFE基因異常的人應減少鐵質攝取。我做全基因檢測的經驗發現HFE基因異常其實在台灣不算少見。

憂鬱症的體質

悲傷與憂鬱症這兩者有相當重疊的部分,以致常常被搞混。

生活上難免會遇到不幸的事情,造成情緒悲傷,隨著心情適應,悲傷會慢慢淡化消失 ; 但是憂鬱症會維持很長很長一段時間,甚至沒有事件誘發,憂鬱自己就出現。

有些人有憂鬱症傾向,也就是有體質的關係 ; 有這體質,加上環境心理因素,憂鬱症就出現了。

所謂體質其實是一群異常基因所造成的,這些基因可能負責神經傳導物的接收及合成,或是神經系統的發育。

例如有TPH2基因異常的人,血清素的合成會受影響,所以平常可多吃富含色胺酸(Tryptophan)的食物加強血清素製造 ; 牛奶、雞肉、牛肉,或優格、起司等乳製品,或像香蕉、蛋、全穀雜糧類、蜂蜜等,也都含有豐富的色胺酸。

有憂鬱體質,經過適當的調整,可以減少發病的機會。

CCL2基因與失智症

有些基因與失智症有關, 例如CCL2 基因, 最近我分析基因時發現有些人身上這基因致病變異.

目前知道失智與發炎狀態有關.

CCL2基因負責一種趨化激素, 異常時會造成神經發炎, 導致失智.

剛看IJMS期刊 2018有篇論文 (https://doi.org/10.3390/ijms19030831
), 其中有討論治療方式, 目前有藥物正在發展中, 或是植物萃取物, 例如Resveratrol(白藜蘆醇)或Berberine(小檗鹼) , 針對CCL2基因異常造成的神經發炎, 具有神經保護作用.

與疾病關係密切的 “慢性低度發炎狀態”

知道自己身體有”慢性低度發炎狀態”嗎?

慢性低度發炎狀態(chronic low-grade inflammation),是預防醫學重要的課題,與很多疾病有關,包括血管硬化、中風、失智症及癌症等。

發炎本來是幫助身體修復的生物功能,但是當生活習慣不良,不當飲食,壓力等因素時,會造成身體慢性低度發炎狀態,引起上述疾病。

慢性低度發炎狀態可由抽血檢查,很簡單。

如果有先天基因缺陷,那就要好好控制天因素,避免慢性低度發炎狀態,疾病就是由先天基因缺陷加上後天因素加乘效果所引起的。

知道 ”慢性低度發炎狀態” 會有什麼症狀嗎?

  1. 身體疼痛
  2. 持續疲倦及失眠
  3. 抑鬱、消沉、沮喪或焦慮
  4. 腸胃不適,包括便秘、拉肚子或胃酸逆流
  5. 體重增加
  6. 常常感染

當然這指的是長時間身體處於上述狀態才算。會有這些症狀是因為不適當的細胞激素(cytokines)在作怪;身體長時間處於慢性低度發炎狀態,會進一步發展成血管硬化、中風、失智症及癌症等常見文明病。

近十年來這類研究在國外相當多,但在台灣似乎很少被提及;還是大家覺得這是台灣人常見的身體反應,已經習以為常了?

運動、調整飲食及心理狀態可以改善這種慢性發炎狀態。