利用基因體資訊量身選擇個人化藥物

有效、副作用少。

這是用藥治病的兩大目標。不過每個人的體質不同,對特定藥物的反應也不一樣,大家可能想問,要達到這目標,除了經驗之外,有沒有更明確的依據 ?

答案就在基因體中。

每個人體質,包括對藥物的反應,其實是基因體決定的。

以醫學術語來說,就是利用精準醫療(precision medicine)及藥物基因體學(pharmacogenetics /pharmacogenomics)的知識及技術,達到有效且副作用少的目的。

新一代醫療的原則,是找出疾病本質及核心,利用相對應的藥物破解疾病,這關鍵通常是來自基因的異常,這技術稱為精準醫療。

藥物進到人體後,會與特定的基因作用,特別是代謝藥物的基因 ; 這些基因上的變異,會讓基因的作用有差異,並造成人對同一藥物有不同反應、副作用或是毒性 ; 分析特定藥物的反應及副作用是否適用於個人,稱為藥物基因體學。

周二在台北榮總藥學部演講 以” 利用基因體資訊量身選擇個人化藥物”的題目,介紹精準醫療及藥物基因體學 ; 若是每個人都有自己的基因體資料,加上這些技術的發展,將會讓未來的藥學可以做到量身選擇最適合自己、有效且安全的藥物。

課程錄製的影片將會在5/30於藥師公會全聯會網頁上播放,到時歡迎全國藥師朋友一起來切磋研究。

癌症精準預防醫學

在病房走廊,看到瘦弱的王小姐撐著點滴架及一堆管路,吃力的繞著走廊步行,希望快點恢復健康,心酸的情緒不自覺的浮現 ; 當癌症到末期才處裡時,為了救命,要犧牲很多器官。

王小姐是個導遊,在45歲時,意外發現是卵巢癌末期併發轉移,後來做基因檢測,發現是BRCA1基因異常,她就開始加上標靶藥物,效果不錯。 

不過基因檢測不僅是選標靶藥而已,最重要的功能,是精準預防醫學 : 在尚未發病或疾病早期時,根據基因變異的特性,超前部署,安排預防對策。

她的BRCA1基因異常是先天就有的,它容易造成卵巢、乳房及胰臟的癌症 ; 她若在幾年前沒發病時,就做了基因檢測,先發現這基因異常,我們就會安排較嚴謹、個人化的檢查,例如,每六個月的超音波,如果發現有卵巢腫瘤、或是腫瘤有變化,就縮短檢查間隔加強追蹤,或是安排適當的醫療處置,這樣,就有機會避免發展成末期癌症。

一般人不知道自己健康的弱點,也不會想到要檢查特別需要注意的地方。

如果事先了解自己的基因,知道危險所在,就有機會做到精準預防。

基因大數據加人工智慧技術分析卵巢低惡性度腫瘤

大家都知道,腫瘤一般分為良性及惡性 ; 但卵巢腫瘤還有另一個常見、但較少人提及的分類,叫做’低惡性度腫瘤’(BOT,borderline ovarian tumor)。

卵巢低惡性度腫瘤常常會長很大,但奇怪的是,行為相當溫和,所以它以前被歸類為半惡性腫瘤,這種特性實在讓人很好奇,到底在分子基因層面發生什麼事,不過我查了文獻,發現以前幾乎沒人研究。

那就自己來分析 ; 要掌握一個疾病的核心,就要從它的基因變化研究開始。 我將過去資料庫中低惡性度腫瘤基因表現收集起來,進一步分析,一開始,只看基因表現較難具體看出這類腫瘤特性。後來我透過多基因資料轉換技術,將基因體轉換為功能體,這時它隱藏的秘密就現形,而且特性相當明確,可用人工智慧辨認,準確度接近100%。

我們同時發現低惡性度腫瘤在免疫、代謝及細胞生長調控發生異常,並由此找出不少重要的相關基因,這代表可以用基因表現透過人工智慧精確認出低惡性度腫瘤,並提供日後發展精準醫療的線索。

這研究發表到IJMS (International Journal of Molecular Sciences),很罕見的,評審沒刁難,僅要求minor revision,要特別感謝三總的蘇國銘醫師,他出力最多。

食指與無名指的長度比例 -基因與健康的線索

健康的秘密有時可由不起眼的身體特徵揭露  –看一下您食指與無名指的長度比例。 

這手指比例有個專有名稱叫2D:4D,裡面大有學問,自古科學家與算命師都在研究,發現與體質、疾病、個性、生殖力、甚至事業都有關係。 

食指與無名指長度比例每個人都不同,這是由先天HOX基因,加上後天胎兒時期在子宮內接受到男性賀爾蒙濃度決定的。 

我常在講,人的體質,是由先天基因,與後天因素交互作用的結果,所以我分析基因時,除了基因本身外,也同時會詢問生活習慣或是心理狀態,這樣分析才會完整。

胎兒時接受男性賀爾蒙濃度越高,手指比例越低 ; 相反的,受男性賀爾蒙濃度越低,手指比例越長高。 

研究發現,成功的企業家或運動員,無名指的比例較長。手指比例與事業成功有關。 

在健康方面,我摘錄wiki(關鍵字: digital ratio)的表格如下,大家可以比對看看,是否準確 : 

食指對無名指長度比例低者 : 

男性患前列腺癌和前列腺疾病的風險增加 

男性生殖成功率增加 

男性陰莖更長 

男性過動症的發生率增加 

亞斯伯格綜合症和其他自閉症疾病的發生率升高 

女性神經性厭食症的風險增加 

男性精神疾病增加 

酒精依賴率增加,酗酒頻率更高和更嚴重 

反之,食指對無名指長度比例高者 : 

女性患乳腺癌的風險增加 

精子數量減少 

男性患心臟病的風險增加 

男性肥胖和代謝症候群的風險增加 

降低患前列腺癌的風險 

女性生殖成功率增加 

男性患抑鬱症的風險增加 

精神分裂症的患病率上升 

邊緣型人格障礙的發生率增加 

女性精神病發生率增加 

減少酒精依賴的風險 

降低電子遊戲成癮的風險 

男性焦慮症增加 

女性貪食症的風險增加  

當然人生或健康不是由這單一因素所決定,不過這比例可以作為一個訊息 : 如果可能有較高的疾病風險,或是自己正朝某個不利健康的方向前進時,可以適時提醒自己做修正及改變。 

乳癌與PMS2基因異常

24歲的李小姐的母親是乳癌患者,為此她幫自己做了基因檢測,報告顯示有PMS2基因變異。

忐忑不安的李小姐拿報告來我這裡,問我該如何是好…

因為外面做的基因檢測良莠不齊,我第一步會先透過資料庫,查這基因變異點的”證據力”,也就是可信程度。

提出這PMS2基因變異 -NM_000535.7(PMS2):c.746_753del (p.Asp249fs)的報告只有一個,屬於致病性變異(pathogenic),雖然是證據力較弱,但我評估,這PMS2基因變異仍須特別注意。

下一步就是安排檢查 ; 這變異會造成基因修復異常,也就是Lynch syndrome,主要造成大腸癌,其他如生殖道、乳房都是需要檢查的地方。

後來乳房超音波報告出來了 : 發現有個一公分的病灶,懷疑是惡性腫瘤(category 4) ; 其實,我看到這報告,也是嚇了一跳,不知道如何向她解釋。

為了完整治療療程,我請一位乳房醫學專家幫忙,慶幸的是,後來切片報告是良性變化,鬆了一口氣。

目前乳癌有年輕化趨勢,乳癌有相當部分是屬於基因遺傳性的 ; 一般而言,乳癌越年輕發病,基因佔的因素越大。最有名的是BRCA基因,就如我上篇寫的故事。 

早點做基因檢測是好的,因為有警訊,才會更有心去預防及經營身體健康。

我們的目標是預防,或是早期發現及處裡,只要是癌症,早期處裡的效果都很好。

如何預防或減少乳癌呢 ?

1. 保持體重

2. 多運動

3. 多吃青菜水果,避免喝太多酒

4. 不抽菸

5. 餵母乳

6. 避免用避孕藥

7. 避免使用賀爾蒙製劑

8. 使用藥物

有個病人告訴我,她覺得乳癌是”情緒”的疾病,我相當認同,情緒壓力與癌症有很大的關係 ; 預防癌症,要做好壓力及情緒調整,有困難不妨找醫師幫忙。  

以上,對於帶有乳癌基因變異的人,特別重要。

其他就是定期檢查,這部分讓我們來幫忙安排就好了。

遺傳性乳癌基因 -BRCA2

20歲的林小妹妹來做全基因檢測 –因為媽媽在50歲時罹患乳癌,查出是BRCA2基因變異,擔心會遺傳給女兒。

結果出來了 : 林小妹妹身上確定有與媽媽一樣的BRCA2基因變異

BRCA基因(BRCA1,BRCA2)可能是大家最熟悉的基因。演員安潔莉娜裘莉家族中有不少人因為有BRCA1基因異常罹患乳癌,她做了基因檢測,確定自己也有BRCA1基因異常後,毅然接受手術,將乳房及卵巢都切除,預防未來可能的癌症發生。

是不是要做這種預防性手術,看法因人而異,不過近年已經有許多效果優異的標靶藥,可以有效控制因BRCA基因異常引起的癌症,也許安潔莉娜裘莉知道這事後,會改變她當初的決定。

有BRCA2基因變異,一輩子約有一半機會會有乳癌,這機會不算低,不過也代表約有一半的人不會發病 ; 不會罹癌的原因,包括身上是否有其他癌症基因,及後天因素包括生活習慣、飲食及心理等,這些是精準預防乳癌要注意及調整的重點。

目前做全基因檢測,檢查全部兩萬多的基因的費用,與單查BRCA1/BRCA2兩個基因費用差不多,我們當然是建議做全基因檢測,這樣我可以整體評估林小妹妹的狀況。由全基因檢測的結果看來,妹妹的其他基因沒特別問題,相信她是不會發病的50%那一群。

不過她有GHRL基因變異,容易有過度飲食的傾向,站在精準預防乳癌的角度,飲酒、高脂肪及含荷爾蒙的食物要避免。

當然,需要定期追蹤。目的是早期發現及處裡,效果極佳。早點做基因檢查是好事,因為一般人不會想到在20歲時就去檢查乳房,常常發現時已經是晚期,治療效果已經差很多。此外,BRCA基因會引起其他部位的癌症,包括卵巢及胰臟等,都是檢查重點。

我們也發現她有聽障基因GJB2的帶原,這基因在台灣帶原率很高,建議她未來的先生要檢查,或是她懷孕時再確認胎兒是否有異常。

林小妹妹您不用擔心,往後的健康照護,我們會幫您安排及注意。

重大情緒壓力誘發癌症

最近與好幾個因婦癌,做全基因檢測的病人解釋及討論分析報告,發現在她們發生癌症之前,都發生令人深思的巧合事件。

她們都帶有癌症基因,但是生活習慣良好,身體向來健康。

共通點都是遇到親人發生重病,產生無法排解的重大情緒壓力,幾個月後,就換自己罹患癌症了。

心理對健康的影響一直未被重視,但是我從眾多病人的經驗來看,心靈心理卻是維持健康最重要的關鍵。

心理會透過基因的開關,改變基因作用,壓力,加上先天癌症基因造成的自癒能力缺陷,可能是現代人發生癌症最重要的原因之一。

之前藝人高凌風,在發生婚變之後沒多久,就因血癌過世。

重大情緒壓力像風暴一樣,打亂眾多基因的開關,造成身體功能的紊亂,例如免疫系統,當然這些重大情緒壓力可能難以避免,但可利用藥物調整情緒,度過情緒壓力風暴,並穩住身體恆定系統,避免癌症被誘發。

如果事先了解自己有這種癌症被誘發的體質,就應先透過個人化的健康規劃,擬好適當對策,降低發病風險。

了解自己的基因及身體 ; 若是先知道可能的疾病傾向,遇到重大壓力等關鍵時刻時,就不會在毫無防備的情況下成為受害者。

一個了解您基因的醫師,會幫你注意及安排這些事情,做最適合自己的健康管理。

年輕人的家族性高膽固醇症

剛剛看到令人難過的新聞 : 41歲藝人表演時叫不醒!死因竟是高膽固醇血症造成心因性休克

大部分年輕人的膽固醇都不會太高,所以壓根不會想到去檢查自己的代謝情況,其實健保也不給付。

事實上,有一部分人年輕時的膽固醇就相當高,這情況常常是基因異常所造成,例如LDLR、APOB、APOE、PCSK9….等,也就是所謂的家族性高膽固醇症。

但是我分析基因的病人中,其實看到不少人有先天膽固醇代謝基因的異常,而病人常常不知道自己有膽固醇高的現象,直到我幫他們抽血才發現,這現象讓我有點擔心。

膽固醇高不會馬上有症狀,但時間久了,造成血管阻塞,嚴重時會發生心臟病或中風。

家族性高膽固醇症不算少見,慢慢造成傷害,像是隱形殺手。 站在精準預防醫學的角度,我是建議,年輕時就先檢查自己的基因體,針對潛在疾病,做好健康規劃,如果有家族性高膽固醇症,只要有自覺的話,其實是可以早期處裡,將傷害降到最低的疾病。

許多癌症是被誘發出來的

陳昇得到口腔癌,達叔是肝癌。

癌症可以更有效的預防嗎 ?

實際上,許多癌症是被誘發出來的,先有癌症體質,再加上環境因素造成。

口腔癌常是因抽菸喝酒嚼檳榔誘發的。

有人可能會問,許多人一輩子抽菸喝酒嚼檳榔都沒事,差別在哪裡 ? 癌症體質如何檢查 ?

答案是基因,例如口腔癌與TP53、MSH等先天基因異常有關。

其實,每天都有許多DNA突變發生,正常情況下,細胞會自行修復這些突變 ;但有些人身上有先天癌症基因,造成修復能力會下降,再加上抽菸喝酒嚼檳榔這些致癌物,增加突變機會,身體修復不及,特別是發生在調控細胞生長的基因突變,讓細胞生長失去控制,癌症就形成了。

現在,可以利用精準預防醫療技術 : 先完整檢查基因,了解自己的弱點,做好個人化健康規畫,如果發現有先天癌症基因的人,就需要嚴格避免菸酒檳榔這些致癌物,並將好發癌症部位做為體檢重點。

就像導航一樣,事先知道自己的弱點在哪裡,有防範的方向,遵守必要的原則,可以更精準地避開癌症等常見疾病。

產前全基因檢測

基因體的資料,有可能幫到肚子裡的小生命。

王小姐(化名),懷孕早期就發現,胎兒頸後透帶增厚,她做了羊膜穿刺,加上羊水晶片檢查染色體,結果都正常。

胎兒有異常,但染色體檢查正常,這代表甚麼 ?

頸後透明帶增厚,一般都會先做染色體檢查,但老實說,染色體正常,不代表就沒事,因為也有可能是基因異常,例如努南氏症,只是以前技術無法快速檢查所有基因的關係,所以產前全基因檢測沒人做。

王小姐來我這裡時,已經懷孕22周多,胎兒頸後透明帶厚度是5.6公厘,相當明顯,數字看來不太樂觀。

我建議她做trio 全基因外顯子定序 (父-母-胎兒),因為週數相當逼近台灣法定可終止懷孕的週數期限24周,需要用超急件的方式,快一點確認胎兒基因有無異常。

三個人的全基因定序在7天多就完成,接下來我的電腦接力將原始資料進行解析,第九天時就完成三人基因體的分析,我們請夫妻兩人來聽報告。

好消息是,胎兒的基因體沒太大問題,決定繼續懷孕。

前幾天王小姐生了,經過兒科醫師仔細檢查,寶寶很健康,頸部後面稍微有些腫大,就如我們預測的一樣,應該是局部淋巴系統生長不良的關係,對健康無礙。

任務解除,恭喜他們。

目前,胎兒有異常,除了染色體檢查,建議完整基因體一併檢查,這樣可以有更充足的資訊,做更正確的決定。