癌王的弱點

最近幫一位胰臟癌的患者分析基因,她在開刀後,發現腫瘤指數仍持續增加,腫瘤科醫師使用化療,標靶藥物,及免疫治療,都擋不了腫瘤的生長,目前指數已經飆到好幾千了。

為了掌握腫瘤特性,我幫忙分析腫瘤中的基因,發現其中有KRAS基因突變。

胰臟癌若有KRAS突變,即使用標靶藥物,效果也不好,不幸的是腫瘤中的KRAS基因突變機會高達95%,這就是胰臟癌相當難治療的原因之一。

不過美國猶他大學的醫療團隊發現一個現象,胰臟癌有KRAS突變,單用標靶藥治療時,會誘發細胞一個特別的反應(autophagy, 自噬),這反應等於是幫癌細胞清除壞胞器,反而會救了癌細胞,所以單用標靶藥效果不佳。

猶他大學在試了幾百種藥物組合後,發現用trametinib(標靶藥,MEK1/2抑制劑),加上一個簡單的老藥,讓一個胰臟癌轉移末期病人,癌指數降低了95%,腫瘤變小,效果相當戲劇化,這結果已經發表在2019年Nature medicine期刊上,並擴大進行臨床試驗。

這神奇老藥是誰 ? 就是治療瘧疾的”奎寧”

因為奎寧可以抑制自噬,所以讓標靶藥trametinib的作用可以充份發揮,殺死癌細胞,治療胰臟癌。

KRAS突變的癌症(RAS-driven cancer)向來難醫治,但是標靶藥MEK1/2抑制劑加上奎寧的合成效果,可能是將來治療這類癌症(不只是胰臟癌)一個突破性的治療方式。

常見的疾病是 “基因” + “後天因素” 交互作用的效果

常見的疾病(癌症,糖尿病…等)是如何發生的?

簡單的說,是 “基因” + “後天因素” 交互作用的效果,不同疾病,兩者的比重不同。

其中的基因,差不多就是大家說的 ”體質”, 但複雜的多。 例如免疫能力就是由基因(例如HLA基因)決定; 免疫能力異常與相當多的疾病有關。

我的經驗是:

癌症與基因有明顯相關; 年輕就罹患癌症,有基因異常的可能性較大。

第二型糖尿病(成人常見)的基因因素比重較小,後天環境因素較大。

… 還有很多…

常常不只一個基因出問題,換言之,常見疾病(癌症,糖尿病…等)是多基因疾病 。

可以用這圖表示,大家可以想想如何預防疾病。

CCL2基因與失智症

有些基因與失智症有關, 例如CCL2 基因, 最近我分析基因時發現有些人身上這基因致病變異.

目前知道失智與發炎狀態有關.

CCL2基因負責一種趨化激素, 異常時會造成神經發炎, 導致失智.

剛看IJMS期刊 2018有篇論文 (https://doi.org/10.3390/ijms19030831
), 其中有討論治療方式, 目前有藥物正在發展中, 或是植物萃取物, 例如Resveratrol(白藜蘆醇)或Berberine(小檗鹼) , 針對CCL2基因異常造成的神經發炎, 具有神經保護作用.

基因 -健康及治療疾病之鑰

基因在疾病或健康的重要性,遠比想像中大,但是很少有醫師治病前會先比對病人基因體質再下藥,預防醫學也很少提及這關鍵,這部分一直被忽略。

不過現在趨勢正在改變,新世代醫療強調利用個人基因體資訊,幫助醫師及病人選擇最適合的方向,讓治療更精準 。

根據統計,17個人之中就有一個人身上有單基因異常。目前有超過一萬種單基因疾病,有些會直接造成明顯的健康問題,不過大部份是叫不出名字的基因疾病,但會默默作怪,累積傷害,造成不明身體病痛。

再加上常見的多基因複雜疾病(癌症或糖尿病等),高達65%的身體疾病與基因有關。

疾病治療關鍵常常就藏在基因之中,因為基因會決定疾病特性,及治療的方向。不過以前沒辦法用合適的價格大範圍檢查基因,再加上基因作用較難理解,很少醫師會提這件事。

不過近來現基因醫學進步很快,全基因檢測變得便宜又快速 ; 不同的基因異常,很多都可以在醫療資料庫中找到最新最好的處理方式,早些認出,採取適當對策,對健康會更有幫助。

人的健康,除了自身體質之外,也與環境息息相關,其實兩者相互作用,密不可分。

體質由基因決定,身體隨著環境反應。基因是整個人體健康系統的關鍵,有了基因體資料,加上後天環境因素資料,可以更清楚的掌握生病關鍵。

系統醫學將人體系統視為一個整體,將生理,心理和環境的相互作用結合在一起。系統醫學利用資料科學和系統生物學,並根據患者的基因體資訊,心理行為和環境考慮人體內的複雜相互作用,找出最適合個人,量身訂製的處理方式, 而不再使用公式化的醫療處置。

人體是自然不可分割的一部分,當內在與外在不調和時,人體的機能便會受到阻礙,進而導致疾病。 在西醫中, 以這概念為核心的,就是系統醫學。

身材短小可能是基因異常引起

身材短小,小男生一直沒辦法轉大人,可能是基因異常的關係。

日前有位15歲的”小男生”轉介到我這檢查,原因這位王小弟(化名)一直長不大,幾年前就媽媽開始覺得有問題了,因為小他好幾歲的弟弟,都早已進入青春期,兩個人外觀及身高差異相當明顯。

他在其他醫院做許多檢查都找不到原因,外觀看來像是小學六年級的小孩,外生殖器像兒童般沒有發育, 此外,學習能力也較差,抽血檢查男性荷爾蒙相當低。

我直接幫他排了全基因外顯子定序。 結果發現是PHF6基因異常引起的

” Borjeson-Forssman-Lehmann 症候群 “


除了生長遲滯,性腺發育不良及學習遲緩之外,王小弟身上有些小細節,例如耳朵較大(圖),指尖變細,都印證了是這疾病。 當基因異常確認了,發現原來治療方向需要調整,例如王小弟需要的是使用男性荷爾蒙治療。

所以身材短小除了染色體及常見的SHOX基因外,也要考慮其他基因的異常。

要不要作放射線治療 ?

罹患癌症,要不要作放射線治療 ? 作放療會不會有嚴重副作用 ?

以前都聽醫師決定。 不過就像我主張的” 要治療疾病,先了解自己基因,做選擇時才有方向” , 新的作法是,可以先透過分析基因預測副作用。   

這新的方法叫做” 放射基因體學(Radiogenomics)”。

罹患癌症要不要作放療,有兩個重要考量:放療效果及副作用。

有些癌症較適合作放療,因為放療效果對這種癌症較好,這時建議以放療為主,但要考慮放療對不同病人會不會有副作用? 劑量要調整嗎?

有些癌症用放療或化療的效果相近,做選擇時,也要考慮副作用。

副作用可以預測嗎? 根據研究顯示,基因體中基因的變異與發生放療副作用的可能性有關。

現在的研究很多, 越來越多的基因發現與放射線治療有關, 例如最近的國外發表的醫學期刊題目(我翻成中文),可以看出目前發展的趨勢: 

  1. 遺傳變異預測放療的最佳時機,以減少乳腺癌患者的副作用。
  2. 放射基因組學:利用遺傳學識別出放療後有發生不良反應風險的癌症患者
  3. 基因測試對放射治療決策的影響:放射腫瘤學家指南
  4. 還有很多…。。

放射基因體學就是要透過基因分析,選擇較佳的治療方式或調整放射劑量,避免發生嚴重副作用的可能性,這新的方式包含精準醫療及個人化醫療,概念如圖:

液態切片

腫瘤指數高,但查不到原因,或切片有危險,這時該怎麼辦 ?

腫瘤指數一般來說專一性不高,所以升高時可能的原因很多,這時可先用影像檢查,例如超音波,或是電腦斷層,核磁共振等。

不過也有可能,甚至做了正子攝影,還找不到病灶,到底真的有沒有問題?

另一種情況 : 有找到懷疑的病灶,但太深,無法直接切片

這時可以考慮做” 液態切片” (liquid biopsy),抽血就行。

” 液態切片”就是經由抽血做切片,這對找不到病灶,或是病灶太深無法直接切片,切片有危險的情況,相當有幫助。

原理是在惡性腫瘤中會有DNA突變,這些DNA碎片會釋放到血液中,利用特別的定序技術, 我們可以測到這些 DNA突變,並計算突變量。

這些資訊可幫助醫師進一步區分,當腫瘤指數高但查不到病灶時,是不是真的有惡性腫瘤在做怪 ; 同時DNA突變資料也可作為精準醫療選擇標靶藥物之用。

肺癌體質基因

昨天看到新聞: 寶媽驚傳罹患肺腺癌。大家應該會有個疑問,有肺癌體質基因嗎?

這個問題有個需要注意的地方,肺癌基因有兩種不同意義,很多人都會搞混。

第一指的是”癌細胞突變基因”

肺癌細胞中有幾個常見的突變基因,包括EGFR,ALK,TP53或KRAS等。 目前發現肺腺癌一般都會測癌症切片中EGFR或ALK基因有無突變,再決定要不要給口服標靶藥物。

上述的基因一般都只出現在癌細胞中,身體其他細胞無此突變。也就是說,這突變基因(driver mutation)造成癌細胞的生長失控快速長大,這時我們根據突變基因選擇標靶藥,處理這失控的基因及細胞,以治療癌症。

第二指的是”先天基因”

這與這個疑問有關: 為什麼會得肺癌,是先天體質的關係嗎? 這問題較少人討論

答案是”身上的先天基因+後天因素”。身上的確可能有些基因,有先天異常時,會造成肺癌體質。HER2基因異常是個例子。後天因素包括油煙,或是現在的空氣汙染,這些因素加再一起,讓肺腺癌案例越來越多。

最近幫一位罹患肺腺癌王女士做全基因體檢查,發現她兩個FGFR4基因都有先天變異 (如圖,FGFR=成纖維細胞生長因子受體,與上面EGFR=表皮生長因子受體不同),這基因是另外一個例子,會造成肺癌體質,這體質再加上後天因素,造成癌症。

事實上,FGFR4會與EGFR合作,讓腫瘤長更快,王女士腫瘤中證實有EGFR突變。

當然有這些先天基因異常時,因為發生肺癌的機會較高,除了避開危險因子(油煙)之外,建議要定期追蹤,因為肺癌一般早期都無症狀,現在還有低劑量電腦斷層可用,相當靈敏,可以早期偵測。

SDHA基因變異造成胰臟腫瘤

前天看到新聞 “病理專家接受全基因檢測, 追蹤九個月發現罕見腫瘤”

這位醫師前輩, 檢查出SDHA基因有變異, 因為自己是醫生, 所以有計畫的安排追蹤, 不過真的在後來發現在胰臟有個約6公分的副神經節瘤 –正好就是這基因異常可能會造成的腫瘤之一.

後來手術成功, 腫瘤沒擴散情況, 這樣看來, 預後相當不錯.

副神經節瘤是神經內分泌瘤的一種, 蘋果公司創始人賈伯斯罹患的就是胰臟的神經分泌瘤.

往好處想, 先知道有基因異常是件好事, 因為會有自覺, 早期發現及處裡效果好很多. 胰臟腫瘤相當難早期察覺, 往往知道時已經都是晚期, 相當難處理.

這SDHA基因負責粒線體呼吸鏈, 發生異常時會與相當多疾病有關, 包括心臟, 神經, 肌肉系統, 也與癌症體質有關. 當然一般人有這基因異常時, 較難預測或知道哪裡會出問題, 建議找醫師幫忙.

基因在預防醫學的重要性

您知道基因在預防醫學的重要性嗎?

王小姐(化名)是名乳癌患者,她到我這裡來接受全基因檢測,結果發現是BRCA2基因出了問題 (如圖)。另外一個問題是LDLR基因異常,會造成血中壞膽固醇過高 增加動脈硬化、冠心症或腦部疾病的風險,這兩個基因異常,應該是王小姐這生中影響健康最大,也是最需要注意的地方。

BRCA1/2基因很有名,主要是因為安潔莉娜裘莉的關係。她接受基因檢測,發現有BRCA1基因異常,這基因出問題時,據統計,會有60%機會發生乳癌,所以安潔莉娜裘莉決定做了預防性乳房及卵巢切除手術,以杜絕癌症的發生,這在當時引起很大的爭議。
我個人是認為動預防性手術是有些做過頭,因為手術風險及後面的併發症都應該要一併考量。另外,現在有許多新藥物,例如最近的研究顯示,使用標靶藥物加上免疫治療,對三陰性乳癌有不錯的效果。當然,安潔莉娜裘莉的事件是在2013年,她可能沒料到2019年時,藥物有這麼明顯的進步。
BRCA基因異常的比例不算低,400個人中有一個人有BRCA基因異常。當然還有其他許多不同的癌症基因。
預防重於治療,早期處理效果比晚期好很多 ; 我是建議,已經生病,以及健康的人,都應該像安潔莉娜裘莉一樣,檢查一下自己的基因體。全基因檢測的好處是一次檢查所有基因,不用癌症基因檢查一次,然後心血管疾病基因再檢查一次。
首先,發生疾病,若是能確定基因異常,治療會有更明確的方向 ; 其次,身體健康,但知道有基因異常後,一般會更重視生活習慣,光是這點,就會讓疾病發生的機會減少。 定期追蹤很重要,不知道有基因問題的人,可能不會認真考慮做體檢,或是不知道體檢的重點在哪裡 ; 但知道有基因問題,接受定期檢查,就可能在初期時,就將病灶清除,而不會等到晚期時再處裡,因為到那時已經太慢。
另外,有BRCA基因異常時,檢查的方式也與一般篩檢不同 ; 有這基因異常時,首選檢查方式是核磁共振(MRI),再加上乳房攝影或是超音波,同時建議每半年看一次門診 ; 當然其他可能會生病的地方,包括卵巢及胰臟,都建議一起追蹤。


以王小姐的案例,目前的基因檢測技術加上上述的預防檢查,乳癌有機會在更早期就發現,她的預後其實可以更好。